Impacto pronóstico de la detección temprana de mutaciones en el dominio cinasa sobre la supervivencia de pacientes con leucemia mieloide crónica BCR-ABL positivo que reciben tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa : revisión sistemática

Abstract

ABSTRACT: Introduction The presence of BCR-ABL are important in mechanisms of resistance in CML, but the clinical benefits derived from its early detection, as a prognosis tool, have still not been demonstrated. This paper collects and systematically reviews data showing the effects of early detection of mutations on the survival of CML patients receiving treatment with tyrosine kinase inhibitors (TKI). Materials and methods We gathered randomized controlled clinical trials and corresponding data for the mutational analysis, which described the therapy phase when the analysis was done: pre-treatment, between zero and three months, or after the fourth month post-treatment with TKI. These studies provided data on the clinical phase, the overall survival, the progression-free survival and the response following for CML patients. The selected studies were published between 2001 and 2009. The search was done by two coworkers independently, using the Pubmed-Medline, Hinari and Science Direct databases. Both coworkers analyzed the information and chose trials that met the selection criteria, stored the trials using Endnote Web® software and analyzed them in a Microsoft Excel® matrix. The interesting results were described in terms of overall survival and progression-free survival index. Results Ten original articles were selected, which envolved trials including a total of 1.508 CML patients receiving first and second line TKI treatment (imatinib, dasatinib, nilotinib). The mutation type was considered a relevant factor, because the degree of resistance to treatment conferred varied among different mutation types, such as protein P-loop site and TKI binding site (T315I y F317L) mutations. We could not find any association between survival outcomes and the presence of mutations detected in the pre-treatment phase or in the first three months of therapy. We found contradictory results for the relation between the presence of late phase detected mutations and shortened survival. Additional data, such as mutation type detected, clinical phase, techniques used, patients’ classification and clonal selection, were found to have direct influence on the CML patient survival indices. Discussion and conclusions The mutations’ impact on the survival of CMS patients is multifactorial. There is, therefore, a need for studies with appropriate methodology, in order to clearly demonstrate the utility of regular monitoring of mutations emerging during the first months of therapy, to allow following and management of the CML patients, and to justify the implementation of mutation monitoring in these patients.

RESUMEN: La presencia de mutaciones en el dominio BCR-ABL es el mecanismo de resistencia terapéutica más común en LMC, pero los beneficios clínicos de su detección temprana, como herramienta pronóstica, aún no se han evidenciado. El presente trabajo reunió, mediante revisión sistemática, datos que demuestran los efectos de la detección mutacional en la supervivencia de pacientes con LMC en tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa (ITK). Materiales y métodos. Se reunieron ensayos clínicos aleatorios controlados con información acerca del análisis mutacional, que describieron la fase de la terapia en la cual se realizó dicho análisis: pretratamiento, entre cero y tres meses o después del cuarto mes postratamiento con ITK. Estos estudios definieron datos sobre la fase clínica, la supervivencia total, la supervivencia libre de progresión y el seguimiento de la respuesta al tratamiento en los pacientes con LMC. Las investigaciones seleccionadas fueron publicadas entre los años 2001 y 2009. La búsqueda se realizó, independientemente, por dos revisores, a través de las bases de datos Pubmed - Medline, Hinari y Science Direct. Ambos revisores analizaron la información y eligieron los estudios que cumplieron los criterios de selección, los cuales se almacenaron en el software Endnote Web® y se analizaron en una matriz de Microsoft Excel®. Los resultados de interés se centraron en los índices de supervivencia total y supervivencia libre de progresión. Resultados Se seleccionaron 10 artículos originales, los cuales incluyeron un total de 1.508 pacientes con diagnóstico de LMC en tratamiento con ITK de primera y segunda línea (imatinib, dasatinib, nilotinib). El tipo de mutación se consideró un dato relevante, debido al grado de resistencia que confieren mutaciones como: las del sitio P-loop de la proteína y las del sitio de contacto con el medicamento (T315I y F317L). No se pudo establecer ninguna asociación entre la supervivencia y la presencia de mutaciones pretratamiento o en los tres primeros meses de la terapia. La detección mutacional en fase tardía arrojó datos contradictorios en todos los estudios frente a la asociación entre este análisis y el acortamiento de la supervivencia. Otros datos como el tipo de mutación detectada, la fase clínica durante el análisis, las técnicas empleadas, la clasificación de los pacientes y la selección clonal, también tuvieron una influencia directa en los índices de supervivencia de los pacientes evaluados. Discusión y conclusiones El impacto de las mutaciones en la supervivencia es multifactorial y por ello es necesario desarrollar más investigaciones con una adecuada metodología que demuestren claramente la utilidad de la monitorización regular de mutaciones emergentes durante los primeros meses de la terapia, para realizar el seguimiento y manejo de los pacientes con LMC, y justificar la implementación de la monitorización de las mutaciones en estos pacientes.