El efecto de la atorvastatina sobre el BDNF y los complejos NR2B/PSD-95 conlleva a una mejoría en el aprendizaje y memoria espacial en una isquemia cerebral focal transitoria

Abstract

RESUMEN: La isquemia cerebral es un accidente cerebrovascular (ACV) generado a partir de la oclusión de una o varias arterias cerebrales, principalmente la arteria cerebral media, conllevando a una disminución de nutrientes como glucosa y oxígeno. En el caso de una isquemia cerebral focal, esto ocasiona la muerte neuronal del tejido generando dos zonas características conocidas como núcleo isquémico y zona de penumbra. En el modelo de la oclusión transitoria de la arteria cerebral media (t-MCAO), las áreas más sensibles a este insulto isquémico son la corteza cerebral, el putamen caudado y el hipocampo como zonas de penumbra. El evento isquémico genera una desregulación de proteínas implicadas en la sobrevivencia y plasticidad neuronal. Un ejemplo de estas son los factores tróficos como BDNF (factor neurotrófico derivado de cerebro), receptores ionotrópicos de glutamato tipo NMDA (N-METIL-D-ASPARTATO) y proteínas postsinápticas como PSD-95. Lo que conlleva a un daño celular, bioquímico y funcional evidenciado por el déficit en la capacidad de aprendizaje y memoria en el caso de una alteración en hipocampo. Las estatinas, inhibidores selectivos de la enzima 3-hidroxi-3- metil-glutaril CoA (HMG-CoA) reductasa han mostrado tener efecto neuroprotector en ACV como la isquemia cerebral. El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto neuroprotector de la atorvastatina sobre proteínas implicadas en plasticidad sináptica y procesos de aprendizaje y memoria espacial en un modelo de isquemia cerebral focal transitoria en rata. Inicialmente, ratas Wistar macho (con 8 semanas de edad y peso promedio de 350g) se sometieron a una isquemia cerebral focal transitoria (t-MCAO) y se les administró atorvastatina vía oral a una concentración de 10 mg/kg durante tres días consecutivos a partir de las 6 horas post-isquemia. A los siete días post-isquemia se realizó la evaluación de aprendizaje y memoria espacial por medio del laberinto acuático de Morris. Posteriormente, los animales fueron sacrificados para realizar el análisis histológico mediante la tinción de Nissl para ver la morfología celular, Fluorojade para observar la acidosis metabólica, inmunohistoquímica para MAP-2 y NeuN, e inmunofluorescencia para NR2B y PSD-95. También se realizó Inmunoprecipitación de proteínas para el complejo NR2B/PSD-95 y ELISA para la determinar los niveles de BDNF. Nuestros resultados muestran que animales 4 isquémicos tratados con atorvastatina recuperan la morfología celular, disminuyen la acidosis metabólica y recuperan el marcaje de NeuN y MAP-2 en las áreas de lesión: La corteza cerebral, el putamen caudado y el hipocampo. También evidenciamos que la atorvastatina restablece los niveles de BDNF en la corteza cerebral, lo cual se relaciona con la recuperación del complejo NR2B/PSD-95. Esta recuperación se evidencia a nivel funcional en el laberinto acuático de Morris, donde animales isquémicos tratados con atorvastatina poseen un menor tiempo de latencia tanto en la fase de aprendizaje como en la retención comparado con aquellos animales que no se les suministro la estatina. Estos datos sugieren que el efecto neuroprotector de la atorvastatina a nivel celular y molecular conduce a una restauración funcional del déficit de aprendizaje y memoria espacial en ratas con isquemia cerebral focal transitoria. Palabras clave: Corteza cerebral, hipocampo, t-MCAO, atorvastatina, MAP-2, NeuN, NR2B/PSD-95, BDNF, aprendizaje y memoria espacial, laberinto acuático de Morris.