Detección de variantes genéticas en los genes BRCA1 y BRCA2 en caninos con neoplasias mamarias en el Área metropolitana, Antioquia, Colombia y su correlación con el tipo histológico

Abstract

RESUMEN: Las neoplasias son procesos patológicos multifactoriales caracterizados por la proliferación anormal e incontrolada de las células. Las neoplasias mamarias son diagnosticadas comúnmente en las hembras caninas no esterilizadas con reportes epidemiológicos entre el 20,5% y el 70,5% dependiendo de la población estudiada. Las neoplasias mamarias presentan una alta heterogeneidad histológica debido a sus múltiples componentes celulares. Diferentes factores intervienen en la pérdida del control de la proliferación celular. Se han reportado variantes genéticas en los genes Breast Cáncer type 1 (BRCA1) Breast Cáncer type 2 (BRCA2) relacionadas con el desarrollo de neoplasias mamarias en caninos. BRCA1 y BRCA2 son genes supresores tumorales cuya función es la regulación de la proliferación celular, reparación del daño por rupturas en la doble cadena de DNA y el mantenimiento de la estabilidad genómica. Actualmente en Colombia no existen reportes de estudios que detecten la presencia y establezcan la frecuencia de variantes genéticas en los genes BRCA1 y BRCA2 relacionadas con las neoplasias mamarias en caninos. El objetivo de este estudio fue determinar la presencia y frecuencia de las variantes genéticas identificadas previamente en la literatura, c.4762 G>T p.W1567STOP en el exón 13 del gen BRCA1 y c.2401 A>C p.K801Q, c.2488 A>G p.I830V, c.4273 A>C p.T1425P y c.4304 A>G p.K1435R ubicadas en el exón 11 del gen BRCA2 en 75 caninos hembra con neoplasias mamarias del Área metropolitana; Antioquia, caracterizar histopatológicamente sus tejidos neoplásicos mamarios y establecer la relación entre la presencia de las variantes genéticas y características como el tipo histológico, la edad, la raza entre otras. Se encontraron 8 diferentes tipos histológicos en los tejidos neoplásicos mamarios estudiados, 7 clasificados como malignos, siendo el carcinoma mixto mamario el más común con un 36%. Las frecuencias de las variantes genéticas estudiadas fueron: 65.3% p.K1435R, 51.9% p.K801Q, 13.3% p.T1425P y 5.3% p.I830V. Adicional se establecieron los diferentes haplotipos según las combinaciones alélicas, 5 en total, de los cuales el CAAA que presentaba la variante p.K801Q en condición homocigota se relacionó estadísticamente significativa con el tipo histológico y la raza. También se encontró que los individuos con la variante genética c.2401 A>C p.K801Q en condición homocigota presentaron una mediana de edad de aparición de la neoplasia mamaria menor, en 2.5 años, respecto al resto de individuos de la población de estudio, siendo esto estadísticamente significativo. Estos hallazgos permiten establecer un primer registro epidemiológico y molecular sobre la presencia de variantes genéticas en los genes BRCA1 y BRCA2, relacionadas con el desarrollo de neoplasias mamarias en caninos en el Área Metropolitana de Antioquia, Colombia, las cuales presentan una relación con características neoplásicas y poblacionales. Este estudio estableció por primera vez una relación genotipo - fenotipo en el cáncer de mama en caninos en Colombia.

ABSTRAC: Neoplasms are multifactorial pathological processes characterized by abnormal and uncontrolled proliferation of cells. Mammary neoplasms are commonly diagnosed in non-sterilized canine females with epidemiological reports between 20.5% and 70.5% depending on the population studied. Breast neoplasms present a high histological heterogeneity due to their multiple cellular and histological components. Different factors intervene in the loss of control of cell proliferation. Genetic variants have been reported in Breast Cancer type 1 (BRCA1) and Breast Cancer type 2 (BRCA2) genes related to the development of mammary neoplasms in canines. BRCA1 and BRCA2 are tumor suppressor genes whose function is the regulation of cell proliferation, repair of damage due to breaks in the double strand of DNA and the maintenance of genomic stability. Currently in Colombia there are no reports of studies that detect the presence and establish the frequency of genetic variants in the BRCA1 and BRCA2 genes related to mammary neoplasms in canines. The objective of this study was to determine the presence and frequency of the genetic variants previously identified in the literature, c.4762 G> T p.W1567STOP in exon 13 of the BRCA1 gene and c.2401 A> C p.K801Q, c. 2488 A> G p.I830V, c.4273 A> C p.T1425P and c.4304 A> G p.K1435R located in exon 11 of the BRCA2 gene in 75 female canines with mammary neoplasms from the Metropolitan Area; Antioquia, histopathologically characterize its mammary neoplasm tissues and establish the relationship between the presence of genetic variants and characteristics such as histological type, age, race, among others. Eight different histological types were found in the studied mammary neoplasm tissues, 7 classified as malignant, with mixed mammary carcinoma being the most common with 36%. The frequencies of the genetic variants studied were: 65.3% p.K1435R, 51.9% p.K801Q, 13.3% p.T1425P and 5.3% p.I830V. In addition, the different haplotypes were established according to the allelic combinations, 5 in total, of which the CAAA that presented the p.K801Q variant in homozygous condition was statistically significant related to the histological type and race. It was also found that individuals with the genetic variant c.2401 A> C p.K801Q in a homozygous condition had a median age of appearance of the lower mammary neoplasm, in 2.5 years, compared to the rest of the individuals in the study population. this being statistically significant. These findings allow us to establish a first epidemiological and molecular registry on the presence of genetic variants in the BRCA1 and BRCA2 genes, related to the development of mammary neoplasms in canines in Colombia, which present a relationship with neoplasic and population characteristics. This study established for the first time a genotype-phenotype relationship in canine breast cancer in Colombia