Molecular dynamics simulations of Alzheimer's BACE1 and BACE2 transmembrane domains in neurons: Impact of cholesterol

Abstract

ABSTRACT : Molecular dynamic (MD) simulation is an approach frequently employed in computational biology for exhaustive sampling of the protein-ligand conformational space. Hence, it is useful for structural analysis and the study of molecular interactions. In this study, we report on a MD simulation protocol to understand the dynamics of β-secretase 1 (BACE1) and 2 (BACE2), widely known to play a critical role in the etiology of Alzheimer’s disease, by a structure change evaluation of their transmembrane domains while inserted in a simulated neural membrane system. We considered two different levels in membrane cholesterol content. Because there is no evidence supporting the capacity of BACE1 and BACE2 to exist as a dimer, single and double (BACE1/BACE1, BACE2/BACE2, BACE1/BACE2) systems, either in parallel or antiparallel orientation, were prepared for each run. Analysis of tridimensional structure of BACE1 and BACE2, after 10ns of MD simulation, revealed a correlation between higher cholesterol levels and both peptide refolding and changes in the secondary structure of both transmembrane domains in single and double systems. Interestingly, our results also indicate a potential interaction in the double system BACE2/BACE2, particularly when the domains had an antiparallel orientation.

RESUMEN : Las simulaciones de dinámica molecular (MD) son una aproximación que se emplea frecuentemente en biología computacional para muestreo exhaustivo del espacio conformacional proteína-ligando. Por este motivo, son útiles para el análisis estructural y el estudio de interacciones moleculares. En este estudio, reportamos sobre el protocolo de simulación MD para entender la dinámica de las β-secretasa 1 (BACE1) y 2 (BACE2), los cuales se sabe ampliamente que juegan un papel transcendental en la enfermedad de Alzheimer. Esto se logró evaluando los cambios estructurales en los dominios a través de la membrana mientras se encontraban insertos en un complejo de membrana neuronal simulada. Aquí se consideraron dos niveles en el contenido de colesterol de la membrana. Debido a que no existe evidencia reportada soportando la capacidad de dimerización de BACE1 y BACE2, se prepararon sistemas sencillos y dobles (BACE1/BACE1, BACE2/BACE2, BACE1/BACE2) tanto en orientación paralela como antiparalela para cada corrida. Después de 10ns de simulación MD, el análisis de la estructura tridimensional reveló una correlación entre los altos niveles de colesterol y tanto el replegamiento de péptidos como los cambios en la estructura secundaria de ambos dominios transmembranales en sistemas simples y dobles. Interesantemente, nuestros resultados también indican un marcado potencial de interacción en el Sistema doble BACE2/BACE2, particularmente cuando los dominios asumen una orientación antiparalela.