Modelado farmacocinético y farmacodinámico de agentes anestésicos y su aplicación en el desarrollo de un sistema de control en lazo cerrado durante la anestesia general

Abstract

RESUMEN : La anestesia general es un estado complejo que involucra diferentes componentes, como la analgesia, la hipnosis, la relajación muscular, la modulación del sistema nervioso, la amnesia, entre otros. Es inducido por medio de la combinación de múltiples fármacos que pueden tener influencia en los cambios de varios de estos componentes. Por tal razón el proceso de la anestesia, observado desde el punto de vista farmacológico, posee una complejidad intrínseca y que hoy en día no es totalmente comprendido. Sin embargo existen diferentes aproximaciones cuantitativas que han llevado a complementar las brechas en el conocimiento, y una de ellas es el modelado farmacológico de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos anestésicos, y así mismo de la relación entre la concentración de los medicamentos y el efecto farmacológico observado, esto es denominado formalmente como la farmacocinética y farmacodinámica, respectivamente. Los modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos tienen el potencial de hacer más eficiente y seguro el proceso de la anestesia general, incluso de ser aplicados en sistemas autónomos de administración o de control en lazo cerrado; sin embargo, para tal fin se requiere que en los modelos se comprendan y aseguren aspectos como la estabilidad, la variabilidad, la precisión, las regiones de funcionamiento, los supuestos y las restricciones en su planteamiento y su aplicación, entre otros. Este proyecto de investigación busca estudiar principalmente la variabilidad de distintos modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos de dos medicamentos utilizados de forma frecuente en la práctica de la anestesia general y su aplicación para el desarrollo de un sistema de control en lazo cerrado. En específico, los fármacos son el anestésico inhalado sevoflurano y el opioide remifentanilo, ambos referentes dentro de sus respectivas familias farmacológicas y que fundamentan la base de la técnica denominada anestesia balanceada. Lo anterior conducido desde una aproximación In Silico, como un paso fundamental, necesario y recomendado para futuros desarrollos en el área del control fisiológico en lazo cerrado. En primer lugar se realiza la búsqueda, selección e implementación de diversos modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos de los medicamentos mencionados anteriormente, para cada uno de ellos se han escogido dos modelos basados en diferentes enfoques: farmacocinéticos compartimentales clásicos (PK) y farmacocinéticos basados en fisiología (PBPK). Referente a la farmacodinámica (PD) se han escogido dos modelos de interacción para efectos asociados a las componentes de hipnosis y analgesia. En segundo lugar se estudia la variabilidad de los modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos, buscando identificar los parámetros que tienen mayor influencia en las respuestas de los modelos, realizado por medio del análisis de sensibilidad global. De este análisis se logra determinar adecuadamente para cada modelo, PK y PBPK de cada uno de los fármacos estudiados, los parámetros que presentan una relevancia en la incertidumbre de la salida, igualmente en los modelos PD seleccionados para los efectos farmacológicos de interés. La metodología utilizada garantiza la convergencia, consistencia y exactitud de los índices de sensibilidad asociados cada uno de los parámetros de los modelos. Posteriormente, y con base en los resultados del análisis de sensibilidad global, se genera una población virtual que permite representar de forma adecuada la variabilidad natural encontrada en los efectos farmacológicos durante un procedimiento de anestesia general, efectos referentes a las componentes de hipnosis y analgesia. Además, con el fin de que tal población se aproxime a un escenario real se incluyen y simulan elementos como ruido y eventos de estimulación quirúrgica. La generación de la población virtual parte de la selección del subconjunto de los parámetros de los modelos que tienen una alta relevancia en la incertidumbre de la salida de los modelos, identificados previamente con el análisis de sensibilidad global, dichos parámetros se varían en un procedimiento de optimización multivariable bajo la restricción de satisfacer la variabilidad teórica esperada en las salidas de los modelos. Después, se diseña e implementa un sistema de control en lazo cerrado para la administración de fármacos anestésicos, utilizando una aproximación que incluye el empleo de los modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos en el controlador, lo cual permite manejar la variabilidad inherente. El controlador propuesto hace uso del control predictivo basado en modelos y la estimación de estados por horizonte móvil, permitiendo la administración autónoma del anestésico inhalado al ser guiada por el índice biespectral, medición de la profundidad hipnótica. El sistema de control se ha evaluado en la población virtual previamente generada mostrando idoneidad para el manejo de la variabilidad entre pacientes y la adecuada respuesta ante eventos de estimulación quirúrgica reflejados como perturbaciones en la variable control. Por último, en este informe se presentan las conclusiones generales que relacionan los resultados obtenidos a lo largo del proyecto, además se incluyen extensiones para trabajos futuros y los aportes realizados.