Asociación entre las variantes genómicas de Mycobacterium tuberculosis, obtenidas de una cohorte de personas con tuberculosis pulmonar activa del Área Metropolitana del Valle de Aburrá, con la severidad de la enfermedad, y la respuesta inmune al tratamiento

Abstract

RESUMEN: Actualmente, la Tuberculosis (TB) se mantiene como un problema de salud pública a nivel mundial. Después de haber terminado el tratamiento y lograr la curación clínica de la enfermedad, más del 50 % de los pacientes tratados por TB desarrollan una disfunción pulmonar permanente. En el manejo de los pacientes con TB no existe un sistema de estratificación, ni la implementación de biomarcadores que permitan identificar a los pacientes con mayor riesgo de padecer daño pulmonar extenso e irreversible. El objetivo de este trabajo es determinar si existe asociación entre la variabilidad genética de Mycobacterium tuberculosis (Mtb), la severidad clínica de la enfermedad, y los niveles séricos de citoquinas en pacientes con TB pulmonar activa (APTB). Con este objetivo, realizamos el seguimiento clínico y paraclínico de 108 pacientes con APTB durante los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento, los clasificamos según la severidad de la enfermedad basándonos en una adaptación del (TB-score), previamente descrita, y una clasificación de la radiografía de tórax, cuantificamos los niveles séricos de analitos al momento del diagnóstico, a 2 meses y a 6 meses desde el inicio del tratamiento, y secuenciamos el genoma completo de 81 aislados de Mtb obtenidos a partir de los esputos de los pacientes. Encontramos que los niveles séricos de IL-6, IFN-γ, IL-33 y Quitinasa-1 (CHIT-1) podrían utilizarse como biomarcadores para identificar pacientes con TB severa y evidenciamos un grupo de polimorfismos en los aislados clínicos secuenciados de Mtb de pacientes identificados con una forma severa de la enfermedad, que se asociaron con altos niveles séricos de CHIT-1. También proponemos un biomarcador temprano de severidad (IL-6) y marcadores proinflamatorios al final del tratamiento (MCP-1, IL-18, IL-6, IL-8, IFN-γ, CHIT-1). En un estudio posterior estos biomarcadores deben ser validados para su aplicación en pacientes colombianos con TB pulmonar sin otras comorbilidades.

ABSTRACT: Currently, Tuberculosis (TB) remains a public health issue worldwide. After finishing treatment and achieving clinical cure of the disease, more than 50% of patients treated with TB develop permanent lung dysfunction. In the management of patients with TB, there is no stratification system, nor the implementation of biomarkers to identify patients at higher risk of extensive and irreversible lung damage. The objective of this work is to determine if there is an association between the genetic variability of Mycobacterium tuberculosis (Mtb, the clinical severity of the disease, and the plasma levels of cytokines in patients with active pulmonary TB (APTB). With this objective, we performed the clinical and paraclinical follow-up of 108 patients with APTB during the 6 months after the start of treatment, classified them according to the severity of the disease based on an adaptation of the (TB-score), previously described, and a classification of chest X-ray, quantified the plasma levels of analytes at the moment of diagnosis, 2 months and 6 months from the beginning of the treatment, and sequenced the entire genome of 81 Mtb isolates. We found that plasma levels of IL-6, IFN-γ, IL-33 and Chitinase-1 (CHIT-1) could be used as biomarkers to identify patients with severe APTB and we evidenced a panel of polymorphisms in the sequenced clinical isolates of Mtb from identified patients with a severe form of the disease that were associated with high plasma levels of CHIT-1. As well, we are proposing an early biomarker of severity (IL-6) and pro-inflammatory markers at the end of treatment (MCP-1, IL-18, IL-6, IL-8, IFN-γ, CHIT-1). In a subsequent study these biomarkers must be validated for application in Colombian patients with pulmonary TB without other comorbidities.