B Cells in patients with systemic autoimmune diseases and their response to extracellular vesicles

Abstract

RESUMEN INTRODUCCIÓN: Las células B son componentes centrales en la inmunopatogénesis de enfermedades autoinmunes sistémicas como la artritis reumatoide (AR) y el lupus eritematoso sistémico (LES). Un aspecto clave sobre el papel de las células B en estas enfermedades es la secreción de autoanticuerpos debido a su pérdida progresiva de tolerancia inmune frente a los autoantígenos, incluidas las proteínas citrulinadas para la AR y el ADN de doble cepa para el LES, entre otros autoantígenos. La producción de autoanticuerpos por parte de las células B y la formación y el depósito de complejos inmunitarios (CI) son características de estas enfermedades, que provocan daño tisular e inflamación crónica que retroalimentan el ciclo patogénico. Las vesículas extracelulares medianas/grandes (m/lEV) son estructuras delimitadas por membranas que emanan de diferentes tipos de células en condiciones fisiológicas; la producción de estas vesículas aumenta durante la activación celular, la muerte y el estrés. Estas vesículas están aumentadas en la circulación de pacientes con AR y LES. Curiosamente, los m/lEV de pacientes con AR tienen autoantígenos como las proteínas citrulinadas y exhiben una mayor formación de IC (m/lEV-IC) con IgM e IgG. Se han encontrado características similares en m/lEVs de pacientes con LES. Las células inmunitarias innatas, como los monocitos y los macrófagos expuestos a m/lEV y m/lEV-IC de pacientes autoinmunes, producen fuertes respuestas proinflamatorias que pueden contribuir a la actividad y progresión de la enfermedad. Presumimos que m/lEV y/o m/lEV-IC de pacientes con AR y SLE tienen un efecto perjudicial en la función de las células B. Por lo tanto, en este estudio se evaluaron los siguientes aspectos: Fase 1- Subconjuntos y respuestas generales de células B de pacientes con AR y LES en comparación con donantes sanos (HD). Fase 2- El efecto de m/lEVs y m/lEV-ICs de pacientes y HD en la activación in vitro de células B. En la primera fase (Capítulo 2 para AR), encontramos una mayor frecuencia de células B CD21 y CD27 de memoria IgM- IgD- (DN) en la sangre de pacientes con AR seropositiva. La población de CD21- se ha calificado previamente como células B atípicas o asociadas a la edad (ABC), que muestran una mayor autorreactividad y producen títulos más altos de autoanticuerpos que las células B CD21+; lo que sugiere que la expansión de esta población en AR puede contribuir a las respuestas autoinmunes en estos pacientes.

ABSTRACT INTRODUCTION: B cells are central components in the immunopathogenesis of systemic autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA) and systemic lupus erythematosus (SLE). One key aspect about the role of B cells in these diseases is the secretion of autoantibodies because their progressive loss of immune tolerance against self-antigens, including citrullinated proteins for RA and double strain DNA for SLE, among other autoantigens. Autoantibody production by B cells and immune complex (ICs) formation and deposit are features of these diseases, leading to tissue damage and chronic inflammation that feedback the pathogenic cycle. Medium/large extracellular vesicles (m/lEVs) are membrane delimited structures emanated from different cell types under physiological conditions; the production of these vesicles increases during cellular activation, death, and stress. These vesicles are increased in circulation of patients with RA and SLE. Interestingly, m/lEVs from patients with RA have autoantigens such as citrullinated proteins and exhibit higher formation of ICs (m/lEV-ICs) with IgM and IgG. Similar characteristics has been found in m/lEVs from SLE patients. Innate immune cells such as monocytes and macrophages exposed to m/lEVs and m/lEV-ICs from autoimmune patients produce strong proinflammatory responses that can contribute to the disease activity and progression. We hypothesized that m/lEVs and/or m/lEV-ICs from patients with RA and SLE have a detrimental effect in B cell function. Therefore, the following aspects were evaluated in this study: Phase 1- Subsets and general responses of B cells from patients with RA and SLE compared with healthy donors (HD). Phase 2- The effect of m/lEVs and m/lEV-ICs from patients and HD on in vitro activation of B cells. In the first phase (Chapter 2 for RA), we found increased frequency of CD21−and memory CD27− IgM−IgD−(DN) B cells in blood of patients with seropositive RA. CD21− population has been previously refereed as atypical or age-associated B cells (ABCs), which show increased autoreactivity and produce higher titers of autoantibodies than CD21+ B cells; suggesting that the expansion of this population in RA can contribute to the autoimmune responses in these patients.