Interleukin 27, like interferons, activates JAK-STAT signaling and promotes pro-inflammatory and antiviral states that interfere with dengue and chikungunya viruses replication in human macrophages

Abstract

ABSTRACT: Interferons (IFNs) are a family of cytokines that activate the JAK-STAT signaling pathway to induce an antiviral state in cells. Interleukin 27 (IL-27) is a member of the IL-6 and/or IL-12 family that elicits both pro- and anti-inflammatory responses. Recent studies have reported that IL-27 also induces a robust antiviral response against diverse viruses, both in vitro and in vivo, suggesting that IFNs and IL-27 share many similarities at the functional level. However, it is still unknown how similar or different IFN- and IL-27-dependent signaling pathways are. To address this question, we conducted a comparative analysis of the transcriptomic profiles of human monocyte-derived macrophages (MDMs) exposed to IL-27 and those exposed to recombinant human IFN-a, IFN-g, and IFN-l. We utilized bioinformatics approaches to identify common differentially expressed genes between the different transcriptomes. To verify the accuracy of this approach, we used RT-qPCR, ELISA, flow cytometry, and microarrays data. We found that IFNs and IL-27 induce transcriptional changes in several genes, including those involved in JAK-STAT signaling, and induce shared pro-inflammatory and antiviral pathways in MDMs, leading to the common and unique expression of inflammatory factors and IFN-stimulated genes (ISGs)Importantly, the ability of IL-27 to induce those responses is independent of IFN induction and cellular lineage. Additionally, functional analysis demonstrated that like IFNs, IL-27-mediated response reduced chikungunya and dengue viruses replication in MDMs. In su summary, IL-27 exhibits properties similar to those of all three types of human IFN, including the ability to stimulate a protective antiviral response. Given this similarity, we propose that IL-27 could be classified as a distinct type of IFN, possibly categorized as IFN-pi (IFN-p), the type V IFN (IFN-V).

RESUMEN: Los interferones (IFN) son una familia de citocinas que activan la vía de señalización JAK-STAT para inducir un estado antiviral en las células. La interleucina 27 (IL-27) es un miembro de la familia IL-6 y/o IL-12 que provoca respuestas tanto pro como antiinflamatorias. Estudios recientes han informado que la IL-27 también induce una respuesta antiviral sólida contra diversos virus, tanto in vitro como in vivo, lo que sugiere que los IFN y la IL-27 comparten muchas similitudes a nivel funcional. Sin embargo, aún se desconoce qué tan similares o diferentes son las vías de señalización dependientes de IFN e IL-27. Para abordar esta pregunta, realizamos un análisis comparativo de los perfiles transcriptómicos de macrófagos derivados de monocitos humanos (MDM) expuestos a IL-27 y aquellos expuestos a IFN-a, IFN-g e IFN-1 humanos recombinantes. Utilizamos enfoques bioinformáticos para identificar genes comunes expresados ​​diferencialmente entre los diferentes transcriptomas. Para verificar la precisión de este enfoque, utilizamos datos de RT-qPCR, ELISA, citometría de flujo y microarrays. Descubrimos que los IFN y la IL-27 inducen cambios transcripcionales en varios genes, incluidos los implicados en la señalización JAK-STAT, e inducen vías proinflamatorias y antivirales compartidas en los MDM, lo que conduce a la expresión común y única de factores inflamatorios y estimulados por IFN. genes (ISG) Es importante destacar que la capacidad de la IL-27 para inducir esas respuestas es independiente de la inducción de IFN y del linaje celular. Además, el análisis funcional demostró que, al igual que los IFN, la respuesta mediada por IL-27 redujo la replicación de los virus chikungunya y dengue en los MDM. En resumen, la IL-27 exhibe propiedades similares a las de los tres tipos de IFN humano, incluida la capacidad de estimular una respuesta antiviral protectora. Dada esta similitud, proponemos que la IL-27 podría clasificarse como un tipo distinto de IFN, posiblemente categorizado como IFN-pi (IFN-p), el IFN tipo V (IFN-V).