Efecto de variantes de los genes CYP3A, ABCB1 y la composición genética ancestral individual, sobre la respuesta a tacrolimus en pacientes trasplantados de riñón

Abstract

RESUMEN: En el trasplante de órganos, los medicamentos inmunosupresores como el tacrolimus, presentan un desafío debido a su estrecho margen terapéutico y variabilidad en la farmacocinética entre individuos. Esto puede causar rechazo agudo del órgano o efectos adversos graves. El tacrolimus se metaboliza principalmente por las enzimas CYP3A4 y CYP3A5, cuyas variantes genéticas influyen en su eficacia y seguridad. Por ejemplo, el alelo CYP3A5*3 está asociado con menor aclaramiento del tacrolimus y puede requerir dosis más altas para alcanzar concentraciones terapéuticas. En poblaciones latinoamericanas, como la colombiana, la prevalencia de ciertos alelos genéticos puede influir en la dosificación óptima del tacrolimus. La genética también afecta la expresión y función del transportador ABCB1, que regula la absorción intestinal y la distribución del tacrolimus en el cuerpo. Además, la diversidad genética en estas poblaciones complica la determinación precisa de la dosis inicial del medicamento. El estudio busca identificar las variantes genéticas más frecuentes en la población colombiana, especialmente en los genes CYP3A4, CYP3A5 y ABCB1, para que a futuro se pueda desarrollar un modelo de dosificación personalizado. Esto permitiría una administración más precisa de tacrolimus, minimizando el riesgo de rechazo del órgano y efectos secundarios adversos.

El tacrolimus tiene gran variabilidad farmacocinética individual, haciendo que las concentraciones en sangre sean impredecibles. Alcanzar una concentración terapéutica es crucial para evitar el rechazo agudo del órgano en los primeros días post trasplante. La subdosificación incrementa el riesgo de rechazo inmunológico agudo y reduce la sobrevida a largo plazo del injerto y del receptor; y la sobre inmunosupresión incrementa el riesgo de infecciones graves, malignidad y efectos adversos como nefrotoxicidad y Diabetes Mellitus de Novo (NODAT) El objetivo de este estudio fue identificar la composición genética ancestral y las variantes de los genes CYP3A4, CYP3A5 y ABCB1 involucradas en el metabolismo del tacrolimus en pacientes postrasplante renal en población colombiana, este estudio tiene un gran potencial para mejorar la atención médica en el trasplante renal al proporcionar una base científica para la personalización de la dosificación del tacrolimus, al identificar los polimorfismos genéticos más relevantes en una muestra de población colombiana, se pueden desarrollar algoritmos de dosificación específicos que tengan en cuenta las características genéticas únicas de esta población. Esto podría conducir a una mejora significativa en los resultados clínicos y la calidad de vida de los receptores de trasplante renal en Colombia y en otras poblaciones con características genéticas similares. Sin embargo, es importante abordar las limitaciones y desafíos inherentes a la aplicación clínica de estos hallazgos, como la necesidad de validar los resultados en estudios prospectivos y la consideración de factores adicionales que puedan influir en la respuesta al tratamiento. En última instancia, el estudio tiene el potencial de contribuir de manera significativa al desarrollo de una medicina personalizada en el campo de la inmunosupresión post-trasplante renal.

ABSTRACT : In organ transplantation, immunosuppressive medications such as tacrolimus present a challenge due to their narrow therapeutic margin and variability in pharmacokinetics between individuals. This can cause acute organ rejection or serious adverse effects. Tacrolimus is primarily metabolized by the enzymes CYP3A4 and CYP3A5, whose genetic variants influence its efficacy and safety. For example, the CYP3A5*3 allele is associated with decreased clearance of tacrolimus and may require higher doses to achieve therapeutic concentrations. In Latin American populations, such as Colombia, the prevalence of certain genetic alleles may influence the optimal dosage of tacrolimus. Genetics also affects the expression and function of the ABCB1 transporter, which regulates intestinal absorption and distribution of tacrolimus in the body. Additionally, genetic diversity in these populations complicates accurate determination of the initial drug dose. The study seeks to identify the most frequent genetic variants in the Colombian population, especially in the CYP3A4, CYP3A5 and ABCB1 genes, so that a personalized dosing model can be developed in the future. This would allow for more precise administration of tacrolimus, minimizing the risk of organ rejection and adverse side effects. Tacrolimus has great individual pharmacokinetic variability, making blood concentrations unpredictable. Achieving a therapeutic concentration is crucial to avoid acute organ rejection in the first days post-transplant. Underdosing increases the risk of acute immunological rejection and reduces long-term graft and recipient survival; and overimmunosuppression increases the risk of serious infections, malignancy and adverse effects such as nephrotoxicity and de novo diabetes mellitus (NODAT). The objective of this study was to identify the ancestral genetic composition and the variants of the CYP3A4, CYP3A5 and ABCB1 genes involved in the metabolism of tacrolimus in post-kidney transplant patients in the Colombian population. This study has great potential to improve medical care in transplantation. renal by providing a scientific basis for the personalization of tacrolimus dosing, by identifying the most relevant genetic polymorphisms in a sample of the Colombian population, specific dosing algorithms can be developed that take into account the unique genetic characteristics of this population. This could lead to a significant improvement in clinical outcomes and quality of life for kidney transplant recipients in Colombia and in other populations with similar genetic characteristics. However, it is important to address the limitations and challenges inherent in the clinical application of these findings, such as the need to validate the results in prospective studies and the consideration of additional factors that may influence treatment response. Ultimately, the study has the potential to significantly contribute to the development of personalized medicine in the field of post-kidney transplant immunosuppression.