Modelo farmacocinético poblacional de acetaminofén a dosis terapéuticas y en sobredosis

Abstract

RESUMEN: Introducción: Acetaminofén es el analgésico de venta libre más prescrito y a su vez el medicamento más asociado con intoxicaciones, intencionales o no. Nuestro objetivo fue la construcción de un modelo farmacocinético poblacional acetaminofén que describiera su cinética en dosis terapéuticas y tóxicas, con una capacidad predictiva aceptable que permita la toma de decisiones sobre dosificación del fármaco y el tratamiento en caso de intoxicación. Método: Se recogieron datos de estudios farmacocinéticos publicados y reportes de casos de intoxicación con medición de niveles séricos de acetaminofén. Se incluyeron individuos desde el nacimiento hasta la adultez. Usando el software Pmetrics se desarrollaron y probaron modelos de 1 y 2 compartimientos, con 2 métodos de escalamiento alométrico según el peso. Se eligió el modelo que mejor describiese el comportamiento del fármaco. Resultado: El rango de edad de los individuos incluidos fue de 0 a 36 años, incluidos neonatos prematuros. El modelo con mejor ajuste fue de 1 compartimiento, con absorción de primer orden y depuración lineal. La medianas de los parámetros poblacionales y sus rangos intercuartílicos (RQ) fueron 3.82/h (1.6-9.1) para la constante de absorción, 6.12 L/h (4.7 a 12.8) para la depuración estandarizada, 31.5 L (26.5-48.6) para Volumen de distribución estandarizado y 0.56 ( 0.48-0.59)para biodisponibilidad. Según nuestro modelo se requieren ajustes en las dosis recomendadas para adultos de peso >90 Kg, < 50 kg y neonatos de bajo peso al nacer con el fin de mejorar el perfil de seguridad y la efectividad del fármaco. El modelo sugiere que la predicción de riesgo de hepatotoxicidad según la dosis reportada puede ser imprecisa debido a la amplia variación que puede tener la concentración sérica alcanzada. Por lo anterior recomendamos la medición de los niveles séricos de APAP y usar este modelo para predecir el comportamiento de la concentración y guiar la terapia.

ABSTRACT: Introduction. Acetaminophen is the most prescribed over-the-counter pain reliever but also is the drug most associated with intentional or unintentional poisoning. Our objective was the construction of a population-based acetaminophen pharmacokinetic model that described its kinetics at therapeutic and toxic doses, with an acceptable predictive capacity that allows decision-making on drug dosing and treatment in case of poisoning. Method. Data were collected from published pharmacokinetic studies and intoxication case reports with measurement of serum acetaminophen levels. Individuals from birth to adulthood were included. Using Pmetrics software, 1 and 2 compartment models were developed and tested with 2 allometric scaling methods according to weight. The model that best described the behavior of the drug was chosen. Outcomes. The age range of the included individuals was from 0 to 36 years, including preterm infants. The model with the best fit was 1 compartment, with first-order absorption and linear clearance. The medians of the population parameters and their interquartile ranges (RQ) were 3.82 / h (1.6-9.1) for the absorption constant, 6.12 L / h (4.7 to 12.8) for standardized clearance, 31.5 L (26.5-48.6) for standardized volume of distribution and 0.56 (0.48-0.59) for bioavailability. According to our model, adjustments in the recommended doses are required for adults weighing > 90 kg, <50 kg, and also in low birth weight infants in order to improve the safety profile and effectiveness of the drug. The model suggests that the predicted risk of hepatotoxicity according to the reported dose may be imprecise due to the wide variation that the serum concentration reached may have. Therefore, we recommend measuring APAP serum levels and using this model to predict concentration behavior and guide therapy.