Terapia combinada contra Pseudomonas aeruginosa extensamente resistente en el modelo de muslo de ratón neutropénico

Abstract

RESUMEN: Introducción: la globalización y el consumo inadecuado de antibióticos ha favorecido la emergencia de resistencia antimicrobiana, con opciones de tratamiento cada vez más limitadas. Los bacilos Gram negativos no fermentadores como Acinetobacter baumanii y Pseudomonas aeruginosa son un ejemplo claro de resistencia por la capacidad de expresar diferentes mecanismos de resistencia antibiótica, llegando a tasas de resistencia del 30% en el caso de infecciones por P. aeruginosa. El objetivo de este estudio es determinar combinaciones antibióticas que logren la mayor eficacia bactericida contra P. aeruginosa extensamente resistente (XDR) en un modelo animal. Metodología: modelo de infección de muslo en ratón neutropénico. Se probaron múltiples combinaciones antibióticas que incluían desde 2 hasta 5 antimicrobianos (ceftazidime (CAZ), aztreonam (ATM), meropenem (MEM), amikacina (AMK), ciprofloxacina (CIP), polimixina B (PMB) y vancomicina (VAN)), empleando mínimo 5 dosis diferentes para cada combinación, en dosis que iban desde no efectivas (dosis mínima) hasta máxima efectiva (dosis máxima). Las combinaciones fueron evaluadas contra dos cepas de Pseudomonas aeruginosa XDR, cuya susceptibilidad (MIC y MBC) se determinó por medio de la técnica de microdilución en caldo. En el análisis se utilizó regresión no lineal (RNL) para definir la relación dosis-respuesta, ajustando el modelo sigmoideo de Hill. Resultados: las combinaciones de antibióticos: CAZ + ATM y AMK; CAZ + ATM + AMK + CIP y MEM; y, PMB + AMK, demostraron ser eficaces en el tratamiento de P. aeruginosa XDR. El análisis de la combinación CAZ + ATM + AMK optimizada según el índice PK/PD (iPK/PD) de los betalactámicos y aminoglucósidos, mediante RNL arrojó parámetros farmacodinámicos (Emax, ED50 y N) estadísticamente significativos, logrando un Emax de 10 log10 CFU/g, aunque con alta multicolinearidad. Las combinaciones de 5 antibióticos (AMK, CAZ, ATM, MEM y CIP) tuvieron un mejor ajuste a la RNL, con parámetros farmacodinámicos (PD) estadísticamente significativos y sin multicolinearidad (Emax de 7.56 log10 CFU/g). Otra combinación eficaz contra estas bacterias fue PMB + AMK, logrando superioridad frente a PMB en monoterapia al reducir la dosis requerida para alcanzar un mismo efecto bactericida (ED50 7.54 (SE 3.81) versus ED50 28.4 (4.66), p 0.0003 respectivamente), e igual de eficaz que combinaciones de tres (PMB + ATM + vancomicina (VAN)) y cuatro antibióticos (PMB + ATM + AMK + VAN). Conclusión: en este estudio se demostró eficacia en el tratamiento de dos cepas de P. aeruginosa XDR, con tres combinaciones antibióticas (CAZ + ATM + AMK; CAZ + ATM + AMK + CIP + MEM; y PMB + AMK) que incluían fármacos con susceptibilidad disminuida (ATM) o completamente resistentes (CAZ, PMB, AMK, CIP, MEM), alcanzando efecto bactericida (reducción ≥ 3 logaritmos de CFU en 24 horas), siempre que se optimizaran los iPK/PD y las dosis de cada fármaco. No fue posible determinar el número de antibióticos ideal para una combinación, lo cual requiere de mayor experimentación con una mayor variedad de cepas XDR y combinaciones posibles