Detección de la mutación de la isocitrato deshidrogenasa en gliomas difusos grados II, III y IV

Abstract

RESUMEN: Introducción: Los tumores gliales son las neoplasias malignas primarias más frecuentes del sistema nervioso central, asociadas con gran mortalidad y morbilidad dada su localización y comportamiento biológico. Históricamente se han clasificado según su morfología, con pobre correlación con el pronóstico y comportamiento del tumor. Recientemente se identificaron mutaciones en los genes de la Isocitrato Deshidrogenasa (IDH) 1 y 2 como pieza clave en el proceso de tumorigénesis y a su vez, como uno de los principales factores pronósticos en estas neoplasias. Debido a esto, la Organización Mundial de la Salud, dentro de su actual clasificación (2016), incluyo al estado de IDH dentro del algoritmo diagnóstico en gliomas, dividiéndolos en IDH mutados y no mutados. Objetivo: Determinar la presencia de mutaciones de la enzima Isocitrato Deshidrogenasa (IDH1 e IDH2) mediante inmunohistoquímica y secuenciamiento Sanger en una población de pacientes con diagnóstico de glioma difuso grado II, III y IV, y su correlación con el tiempo de sobrevida. Materiales y Métodos: Se realizó un estudio descriptivo, prospectivo y retrospectivo. La población de estudio estuvo conformada por pacientes entre los 18 y 45 años con diagnóstico de glioma difuso grado II, III y IV, atendidos en el Hospital San Vicente Fundación de Medellín en el periodo comprendido entre los años 2012 y 2017, en quienes se realizó un análisis de mutaciones en los genes IDH1 e IDH2, por secuenciamiento Sanger y tinción de inmunohistoquímica (R132H) a partir de muestras de tejido fijadas en formol y embebidas en parafina. Resultados: Se incluyeron 14 pacientes, la edad promedio fue 37 años (rango 24 – 45) y el 57% fueron del sexo masculino. Glioblastoma fue la neoplasia más frecuente, diagnosticada en 42.9% de casos. La sobrevida fue de 1 a 102 meses, con media de 44 meses. El 71% de los pacientes presentó mutación de IDH1 por inmunohistoquímica, 7% mostraron mutación de IDH2 por secuenciamiento Sanger y 14% tuvieron IDH normal. Conclusiones: los gliomas difusos grado II, III, y IV predominan en el sexo masculino, y de ellos el más frecuente es el Glioblastoma. 78.6% de casos presentó IDH mutada con promedio de sobrevida de 48 meses; de estos, 9% presentaron mutación de IDH2. Estos hallazgos sugieren que los gliomas son un grupo heterogéneo de tumores, con gran variabilidad genética, la cual impacta en su comportamiento. La detección de mutación de los genes IDH1 e IDH2 en los tumores gliales puede contribuir a orientar el pronóstico de los pacientes. Es necesario realizar estudios con una muestra de mayor tamaño, de rango etario más amplio para confirmar estos resultados.

ABSTRACT: Introduction: glial tumors are the most frequent primary malignant neoplasia in the central nervous system. They are associated with high morbidity and mortality, due to their location and biological behavior. Historically they have been classified according to morphology, with poorly correlation between prognosis and evolution of the tumor. Recently, the isocitrate dehydrogenase (IDH) 1 and 2 genes mutation has been identified as a key prognostic factor in these neoplasia. Because of this, the World Health Organization, within its current classification (2016), included IDH status within the glioma’s diagnostic algorithm, dividing them into IDH mutated and wild type. Objective: Determine the presence of the isocitrate dehydrogenase enzyme mutation (IDH1 and IDH2) by immunohistochemistry and Sanger sequencing in a population of patients diagnosed with grade II, III and IV diffuse gliomas, and their correlation with survival time. Materials and methods: A descriptive, prospective and retrospective study was conducted. The study population consisted of patients between the age of 18 and 45 years with diagnosis of diffuse glioma grades II, III and IV, attended at the Hospital San Vicente Foundation of Medellin in the period from 2012 to 2017, in whom the detection of IDH mutation was assessed by Sanger sequencing and immunohistochemistry staining (R132H) over formalin fixed tissue, embedded in paraffin. Results: 14 patients were included in the study. the mean age was 37 years (range 24 – 45) and 57% were male. Glioblastoma was the most frequent neoplasia, diagnosed in 42.9% of cases. The overall Survival was between 1 to 102 months, with an average of 44 months. 71% of patients were positive for IDH1 mutation by immunohistochemistry, 7% show mutation in IDH2 by Sanger sequencing and 14% had wild type IDH. Conclusions: diffuse grade II, III, and IV gliomas predominate in males, and the most common of these is Glioblastoma. 78.6% of cases presented mutated IDH with an average survival of 48 months; of these, 9% had an IDH2 mutation. These findings suggest that gliomas are a heterogeneous group of tumors, with great genetic variability, which impacts their behavior. Detection of IDH1 and IDH2 in glial tumors can help guide the prognosis of patients. Studies with a larger sample, of a broader age range, are necessary to confirm these results.