Quantification and modelling of the in vivo dose-effect relationship of antienterococcal drug combinations

Abstract

ABSTRACT: Severe and multidrug-resistant enterococcal infections require bactericidal antibiotic treatment to reach optimal cure rates. Currently, there are few bactericidal antibiotics against enterococci, in consequence, combined therapies are commonly used in many clinical cases to improve efficacy by synergism. However, demonstrating the in vivo effect of the antimicrobial combinations could be challenging due to the lack of robust, validated models that evaluate the synergism, antagonism, or potentiation resulting from the drug combination.

The main objective of this thesis was to determine the dose-response relationship of different antibiotics alone or combined against vancomycin-susceptible and -resistant strains of two different species of Enterococcus using an optimized and validated mouse thigh infection model. Additionally, a novel framework for quantifying the antimicrobial interactions was developed based on the sigmoid Emax model, also known as the Hill equation, which distinguishes between the following types of in vivo combined effects: (i) synergism, meaning a >2 log10 increase in the maximal efficacy (Emax) due to the drug combination; (ii) potentiation, at least 50% improvement in the potency of any of the antibiotics tested; (iii) antagonism, a >1 log10 reduction of the maximal efficacy, and (iv) indifference, when there are no significant changes in efficacy or potency.

RESUMEN: Las infecciones enterocócicas graves y multirresistentes requieren tratamiento antibiótico bactericida para alcanzar tasas de curación óptimas. Actualmente, existen pocos antibióticos bactericidas contra los enterococos, por lo que las terapias combinadas se usan comúnmente en muchos casos clínicos para mejorar la eficacia por sinergismo. Sin embargo, demostrar el efecto in vivo de las combinaciones de antimicrobianos podría ser un desafío debido a la falta de modelos sólidos y validados que evalúen el sinergismo, el antagonismo o la potenciación resultantes de la combinación de fármacos.

El objetivo principal de esta tesis fue determinar la relación dosis-respuesta de diferentes antibióticos solos o combinados contra cepas sensibles y resistentes a la vancomicina de dos especies diferentes de Enterococcus utilizando un modelo de infección de muslo de ratón optimizado y validado. Además, se desarrolló un marco novedoso para cuantificar las interacciones antimicrobianas basado en el modelo sigmoide Emax, también conocido como la ecuación de Hill, que distingue entre los siguientes tipos de efectos combinados in vivo: (i) sinergismo, que significa un aumento de >2 log10 en la eficacia máxima (Emax) debida a la combinación de fármacos; (ii) potenciación, al menos 50% de mejora en la potencia de cualquiera de los antibióticos ensayados; (iii) antagonismo, una reducción >1 log10 de la eficacia máxima, y (iv) indiferencia, cuando no hay cambios significativos en la eficacia o potencia.