Células madre hematopoyéticas y mesenquimales derivadas de médula ósea como blancos para la infección por Histoplasma capsulatum: implicaciones en la hematopoyesis, diferenciación y proliferación

Abstract

RESUMEN: En los últimos años, las células madre adultas han sido objeto de numerosas investigaciones debido a sus características y su potencial terapéutico. Las células madre hematopoyéticas (HSC) son una población multipotente, y autorrenovable, encargadas de la generación y mantenimiento de las células sanguíneas; por otro lado, las células estromales mesenquimales (MSC) se distinguen por su capacidad de autorrenovación, diferenciación a varios tipos de células o tejidos, así como por su papel inmunomodulador. Los estudios publicados en este campo permiten la comprensión de las interacciones patógeno-célula y las estrategias a través de las cuales las células madre ejercen un efecto sobre los microorganismos. En el caso de los patógenos fúngicos, la interacción con MSC y HSC es poco entendida. Por consiguiente, el objetivo del presente estudio fue determinar si la infección de las MSC y HSC derivadas de médula ósea, con levaduras del hongo patógeno Histoplasma capsulatum afecta la hematopoyesis, la activación, la diferenciación y la proliferación de estas células. Los resultados revelan que las HSC tienen la capacidad de fagocitar las levaduras de H. capsulatum por un mecanismo dependiente de TLR2, TLR4 y dectina-1, diferente a lo que se observa en el caso de las MSC, donde la fagocitosis es independiente de estos receptores. Sin embargo, a pesar de que estas células tienen la capacidad de fagocitar el hongo, no afectan su supervivencia. Adicionalmente, se observó que H. capsulatum tiene la capacidad de activar y modular, en ambos tipos de células madre, la expresión de mediadores inflamatorios como la IL-1, IL-6, IL-10, IL-17, TNF-, TGF-, iNOS y la arginasa-1. También se observó que este hongo patógeno induce apoptosis, afecta la proliferación y altera el proceso de diferenciación tanto en las MSC como en las HSC. Estos hallazgos indican que H. capsulatum podría afectar la hematopoyesis y las propiedades de estas células, evitando el establecimiento de una respuesta inmune adecuada contra el hongo y, además, estas células podrían servir como nicho para este hongo patógeno, lo que le permitiría persistir y evadir la respuesta inmune.

ABSTRACT: In the last years, adult stem cells have been the subject of numerous studies due to their characteristics and their therapeutic potential. Hematopoietic stem cells (HSCs) are a multipotent and self-renewing population, responsible for the generation and maintenance of blood cells; on the other hand, mesenchymal stromal cells (MSCs) are distinguished by their ability to self-renew, differentiate into various types of cells or tissues, as well as their immunomodulatory role. Published reports in this field allow the understanding of pathogen-cell interactions and the strategies through which these stem cells exert an effect on microorganisms. In the case of fungal pathogens, the interaction with MSCs and HSCs is poorly understood. Therefore, the aim of the present study was to determine whether infection of bone marrow-derived MSCs and HSCs with yeasts of the pathogenic fungus Histoplasma capsulatum affects hematopoiesis, activation, differentiation, and proliferation of these cells. The results reveal that HSCs have the ability to phagocytose H. capsulatum yeasts by a mechanism dependent on TLR2, TLR4 and dectin-1, different from what is observed in the case of MSCs, where phagocytosis is independent of these receptors. However, despite the fact that these cells have the capacity to phagocytize the fungus, they do not affect its survival. Additionally, it was observed that H. capsulatum has the ability to activate and modulate, in both types of stem cells, the expression of inflammatory mediators such as IL-1, IL-6, IL-10, IL-17, TNF-, TGF-, iNOS and arginase-1. It was also observed that this pathogenic fungus induces apoptosis, affects proliferation and alters the differentiation process in both MSCs and HSCs. These findings indicate that H. capsulatum could affect the hematopoiesis and the properties of these cells, preventing the establishment of an adequate immune response against the fungus and, additionally, these cells could serve as a niche for this fungal pathogen, which would allow it to persist and evade the immune response.