Uso de modelos lineales mixtos para la estimación del tiempo de vida útil de un medicamento

Abstract

RESUMEN: Antecedentes: La confiabilidad estadística ha realizado importantes avances en el modelamiento de los datos obtenidos en estudios de estabilidad para diferentes equipos y productos, por ejemplo electrodomésticos, componentes de vehículos y circuitos eléctricos, sin embargo, su permeación en el área farmacéutica no se ha visto promovida aun considerando la complejidad de los ensayos de estabilidad y el impacto económico y social de la definición de la vida útil de un medicamento; adicionalmente, se ha identificado que debido a los procesos de fabricación por lotes de los medicamentos, el efecto de la variación asociada a ellos debe ser considerada a la hora de realizar el análisis estadístico de los datos de estabilidad, situación que la guía colombiana no contempla. Objetivos: En este trabajo se buscó mostrar la conveniencia de utilizar un método de análisis alternativo de la información derivada de un estudio de estabilidad acelerado. Métodos: La simulación estadística se utilizó para comparar dos estimadores de vida útil propuestos, basados en un modelo lineal de efectos mixtos vs uno existente fundamentado en el modelo de regresión lineal simple según la metodología colombiana. Se contempló el efecto que podría tener la variabilidad inherente al proceso de fabricación de un medicamento, considerando la variabilidad entre lote e intra lote, cuyos valores fueron definidos a partir de datos reales, además, se utilizaron diferentes niveles de los factores que el investigador puede controlar en el estudio de estabilidad, como lo son el número de lotes, el número de tiempos de observación y el número de muestras por lote y por tiempo. Resultados: Se determinó que los dos estimadores propuestos permiten obtener estimaciones mucho menos sesgadas que las encontradas mediante el estimador clásico, así mismo, se presentó el comportamiento de las estimaciones en función de los componentes de varianza intrínsecos del estudio y la afectación de los factores experimentales del mismo. Conclusiones: Las estimaciones realizadas mediante modelos lineales mixtos presentan una exactitud mayor frente a las realizadas de manera tradicional, esta disminución en el sesgo podría mejorar la productividad de las empresas farmacéuticas sin comprometer la salud pública.

ABSTRACT: Background: Statistical reliability has made significant advances in the modeling of data from stability studies for different equipment and products, including home appliances, car components and electrical circuits. However, even considering the complexity of the pharmaceutical stability tests and the socioeco-nomic impact of the definition of the drug shelf-life, its permeation into the pharmaceutical area has not been promoted. Additionally, it has been found that due to the manufacturing processes of batch drugs, variation effect associated to them should be considered when performing the statistical analysis of stability data, something that the Colombian guide does not take into account. Objectives: This study is aimed to show the convenience of using an alternative analysis method to analyze the information derived from an accelerated stability testing of pharmaceutical products. Methods: Statistical simulation was used to compare two proposed shelf-life estimators based on linear mixed models versus another existing estimator based on simple linear regression models called classical estimator, being the latter in accordance with the Colombian methodology. The effect that the inherent variability in the manufacturing process of a drug could have was contemplated, considering the variability between and intra batch. In addition to this, different levels of the factors that the researcher can control in the stability test such as number of lots, number of observation times and number of samples per batch and time were also used. Results: It was determined that the two proposed estimators provide estimates with lesser degrees of bias than those found by the classical estimator; in addition, the behavior of the estimates based on the intrinsic variance components of the study and the effect of experimental factors were presented. Conclusions: The estimates made using linear mixed models have greater accuracy in comparison with those made in the traditional manner; this decrease in bias could improve the productivity of pharmaceutical companies without compromising public health.