El aislado colombiano ZIKV COL345Si establece infección persistente en las células de adenocarcinoma de próstata mediante la regulación de genes asociados con autofagia, modulación de la respuesta interferón e inflamatoria

Abstract

RESUMEN: El virus Zika (ZIKV), es un flavivirus que es transmitido principalmente por A. aegypti y A. albopictus. No obstante, la transmisión sexual también ha sido documentada y descrita. La detección del RNA del ZIKV en el semen de hombres vasectomizados constituyen un indicio de que las glándulas accesorias (como la próstata), eventualmente, son nichos de replicación viral. En este estudio, se caracterizó la infección de ZIKV en células de adenocarcinoma de próstata (PC3), se demostró la expresión de AXL y TIM-1 y se evaluó el perfil antiviral. Los resultados mostraron que, las células PC3 son susceptibles y permisivas a la infección por ZIKV sin alterar la viabilidad celular, ni provocar un efecto citopático (CPE). El perfil antiviral sugiere que las células PC3 modulan la respuesta antiviral a través de la expresión de la molécula supresora, SOCS-1, hasta las 120 horas post-infección (h.p.i.), es decir, en un periodo de infección temprana. Lo anterior, suscitó a estudiar la persistencia del ZIKV en células de próstata hasta 8 semanas post-infección (s.p.i) y definir los componentes virales/celulares comprometidos en esta. El hallazgo de viriones, genoma viral, dsRNA y proteína de envoltura viral prueban la presencia de infección a las 8 s.p.i., por lo cual, se demuestra la persistencia de ZIKV en las células PC3. El perfil transcripcional analizado sugiere que dicha persistencia se debe a la modulación transcripcional de procesos celulares como autofagia, respuesta inmune innata e inflamación. La infección prolongada, produjo cambios en la expresión de la citoqueratina 18 (CK-18), una proteína importante para la función secretora del epitelio prostático y, además, se observó una modulación en la respuesta inflamatoria durante el ciclo de infección, así lo constató las fluctuaciones en la secreción de la IL-6. Considerando que, algunos genes de autofagia (principalmente aquellos que participan en la formación del autofagosoma) incrementan su expresión en los tiempos donde hay mayor rendimiento viral, se puede inferir que este proceso es importante para potenciar la replicación viral y posiblemente module la respuesta inmune innata y el ambiente inflamatorio; favoreciendo así, la persistencia del ZIKV.

ABSTRACT: Zika virus (ZIKV) is a flavivirus transmitted mainly by A. aegypti and A. albopictus; however, sexual transmission has also been documented and described. The detection of ZIKV RNA in the semen of vasectomized men is an indication that the accessory glands (such as the prostate), eventually, are niches of viral replication. In this study, the ZIKV infection in prostate adenocarcinoma (PC3) cells was characterized, AXL and TIM-1 expression were demonstrated, and the antiviral profile was evaluated. The results showed that PC3 cells are susceptible and permissive to ZIKV infection without altering cell viability or causing a cytopathic effect. The antiviral profile suggests that PC3 cells modulate the antiviral response through the expression of the suppressor molecule, SOCS-1, up to 120 h.p.i., ie, during early infection. Here, we studied the viral and cellular components involved in ZIKV persistence in prostatic cells up to 8 weeks post-infection (w.p.i). We observed the presence of infectious virions, viral genome, dsRNA, and viral envelope protein at 8 w.p.i, suggesting that the persistence of ZIKV in PC3 cells can be generated by the modulation of transcriptional factors involved in autophagy, innate immune response, and inflammation. Additionally, a persistent infection generated changes in the expression of cytokeratin 18 (CK-18), an important protein for the prostatic epithelium's secretory function. Also, it was demonstrated a modulation in the inflammatory response during the infection cycle, by the presence of fluctuations in IL-6 secretion. Considering that some autophagy genes (mainly those that are involved in autophagosome formation) are upregulated at times when is a higher viral yield, it could be inferred that this process is important to enhance viral replication and possibly modulates the innate immune response and the inflammatory environment; thus, benefit to the persistence of ZIKV infection.