Polimorfismos del gen CYP2D6 y su relación con las recurrencias de Plasmodium vivax después del tratamiento con cloroquina-primaquina en Turbo, Colombia

Abstract

RESUMEN: Introducción: La recurrencia de malaria por Plasmodium vivax, ya sea que se presente por una reinfección o una recaída desencadenada por un estadio latente en el hígado denominado hipnozoítos, representa una de las principales preocupaciones en el control de esta enfermedad. Estudios en Colombia reportan recurrencias por P. vivax entre un 17,6% y 24,1% durante 6 meses de seguimiento, después del tratamiento completo con cloroquina (CQ) - primaquina (PQ). La PQ es el fármaco de elección para eliminar las formas hepáticas, su eficacia puede depender de la activación metabólica mediada por el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) y se ha demostrado que alteraciones genéticas en esta proteína pueden conducir a un pobre metabolismo de la PQ y consecuentemente, favorecer las recurrencias de P. vivax. Objetivo: Determinar la frecuencia de polimorfismos del CYP2D6 y su asociación con la recurrencia de Plasmodium vivax en pacientes con tratamiento supervisado con primaquina de Turbo, Colombia. Métodos: Se incluyeron 81 pacientes, se determinaron fenotipos y genotipos del CYP2D6 a partir de la amplificación de nueve polimorfismos (SNPs) mediante qPCR, para los que existe información sobre su presencia en población latinoamericana y asociados con alteración de la funcionalidad de la enzima y se evaluó la asociación del fenotipo (nulo/disminuido vs. normal/aumentado) con la recurrencia de P. vivax y los niveles plasmáticos de primaquina pos-tratamiento. Resultados: Se identificaron 12 alelos, de estos el 19,5% corresponden a fenotipos con actividad nula/disminuida. La frecuencia de recurrencias y los niveles plasmáticos de PQ en el día 2 y 13 fueron mayores para los individuos con fenotipo nulo/disminuido vs. normal/ultrarrápido, aunque no se encontró diferencia estadísticamente significativa (recurrencia: 20,0% vs. 18,1%; PQ día 2: 354,5 ng/ml vs 276,4 ng/ml; PQ día 13: 50 ng/ml vs. 47,5 ng/ml). Conclusión: Los genotipos y fenotipos disfuncionales de CYP2D6 (nula/disminuida) son frecuentes en individuos con P. vivax de una zona endémica en Colombia. Considerando que el tratamiento para la cura radical de P. vivax requiere el uso de primaquina o tafenoquina, es necesario continuar estudiando la implicación de esta alteración genética en la respuesta terapéutica.

ABSTRACT: Introduction: The recurrence of Plasmodium vivax (P. vivax) malaria, whether it occurs due to reinfection or a relapse triggered by a latent stage in the liver known as hypnozoites, represents a major concern in the control of this disease. Studies in Colombia report P. vivax recurrences ranging from 17.6% to 24.1% during 6 months of follow-up after completing treatment with chloroquine (CQ) - primaquine (PQ). PQ is the drug of choice for eliminating hepatic forms, and its efficacy may depend on metabolic activation mediated by cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). It has been demonstrated that genetic alterations in this protein can lead to poor PQ metabolism and consequently favor P. vivax relapses. Objective: To determine the frequency of CYP2D6 polymorphisms and their association with P. vivax recurrence in patients under supervised treatment with primaquine in Turbo, Colombia. Methods: A retrospective study was conducted using samples collected from a previous study that assessed P. vivax recurrence. Eighty-one patients were included, and CYP2D6 phenotypes and genotypes were determined by amplifying nine polymorphisms (SNPs) using qPCR, based on previus information regarding their presence in Latin American population and their association with alterations in CYP2D6 enzyme functionality. The association of the phenotype (null/decreased vs. normal/increased) with the presence of P. vivax recurrence cases and primaquine plasma levels of post-treatment was evaluated. Results: Twelve alleles were identified, out of which 19.5% corresponded to phenotypes with null/decreased activity. The frequency of recurrences and plasma levels of PQ on days 2 and 13 were higher for individuals with null/decreased phenotypes vs. normal/ultrarapid, although no statistically significant difference was found (recurrence: 20.0% vs. 18.1%; PQ day 2: 354.5 ng/ml vs. 276.4 ng/ml; PQ day 13: 50 ng/ml vs. 47.5 ng/ml). Conclusion: Dysfunctional CYP2D6 genotypes and phenotypes (null/decreased) are common in individuals with P. vivax from an endemic area in Colombia. Although this study did not find a statistically significant association between null/reduced metabolism of PQ by the CYP2D6 enzyme and the risk of P. vivax infection recurrence, it is important to continue studying this genetic alteration in the therapeutic response to available antimalarials for the radical cure of P. vivax.