Comparative analysis of autophagy and tauopathy related markers in cerebral ischemia and Alzheimer’s disease animal models

Abstract

RESUMEN: La enfermedad de Alzheimer (AD) y la isquemia cerebral (CI) son neuropatologías que se caracterizan por agregados de proteína tau, un sello distintivo del trastorno cognitivo y la demencia. La acumulación de proteínas puede ser inducida por fracaso autofágico. La autofagia es una vía metabólica implicada en el reciclado homeostático de los componentes celulares. Sin embargo, el papel de la autofagia en esas tauopatías sigue siendo poco claro. En este estudio se realizó un análisis comparativo para identificar marcadores relacionados con la autofagia en la tauopatía generada por AD y CI durante la progresión a corto, intermedio ya largo plazo usando el modelo de ratón 3xTg-AD (edades 6,12 y 18 meses) Y el modelo global de rata CI 2-VO (2-Oclusión de vasos) (1,15 y 30 días después de la isquemia). Nuestros hallazgos confirmaron la pérdida neuronal y la agregación de tau hiperfosforilada en la corteza somatosensorial (SS-Cx) de los ratones 3xTg-AD en la etapa tardía (18 meses), que fue apoyada por un fallo en la autofagia. Estos resultados fueron en contraste con los obtenidos en el SSCx de las ratas CI, en el que se detectó pérdida neuronal y tauopatía a los 1 y 15 días post-isquemia, y este fenómeno se invirtió a los 30 días. Se propuso que este fenómeno se asoció con la inducción de autofagia en la etapa tardía, ya que los datos mostraron una disminución en la actividad p-mTOR, una asociación de Beclin-1 y Vps34, una reducción progresiva de PHF-1, un aumento de punta LC3B y Se observó la formación de autofagos-lisosomas. Además, las vías de supervivencia no se vieron afectadas. En conjunto, nuestro estudio comparativo sugiere que la autofagia podría mejorar la tauopatía en CI, pero no en AD, lo que sugiere un enfoque temporal diferencial para la inducción de la neuroprotección y la prevención de la neurodegeneración. [RESUMEN DEL AUTOR]

ABSTRACT: Alzheimer's disease (AD) and cerebral ischemia (CI) are neuropathologies that are characterized by aggregates of tau protein, a hallmark of cognitive disorder and dementia. Protein accumulation can be induced by autophagic failure. Autophagy is a metabolic pathway involved in the homeostatic recycling of cellular components. However, the role of autophagy in those tauopathies remains unclear. In this study, we performed a comparative analysis to identify autophagy related markers in tauopathy generated by AD and CI during short-term, intermediate, and long-term progression using the 3xTg-AD mouse model (aged 6,12, and 18 months) and the global CI 2-VO (2- Vessel Occlusion) rat model (1,15, and 30 days post-ischemia). Our findings confirmed neuronal loss and hyperphosphorylated tau aggregation in the somatosensory cortex (SS-Cx) of the 3xTg-AD mice in the late stage (aged 18 months), which was supported by a failure in autophagy. These results were in contrast to those obtained in the SSCx of the CI rats, in which we detected neuronal loss and tauopathy at 1 and 15 days post-ischemia, and this phenomenon was reversed at 30 days. We proposed that this phenomenon was associated with autophagy induction in the late stage, since the data showed a decrease in p-mTOR activity, an association of Beclin-1 and Vps34, a progressive reduction in PHF-1, an increase in LC3B puncta and autophago-lysosomes formation were observed. Furthermore, the survival pathways remained unaffected. Together, our comparative study suggest that autophagy could ameliorates tauopathy in CI but not in AD, suggesting a differential temporal approach to the induction of neuroprotection and the prevention of neurodegeneration. [ABSTRACT FROM AUTHOR]