Activación y disfunción endotelial inducida por anticuerpos de pacientes con diferentes manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolipídico

Abstract

RESUMEN: El síndrome antifosfolipídico (SAF) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la presencia persistente de anticuerpos antifosfolipídicos (aAFL) y morbilidad gestacional o trombosis. Los aAFL se unen al endotelio e inducen activación y disfunción endotelial. Esta alteración endotelial favorece el desarrollo de las manifestaciones clínicas del SAF y es un componente clave en el desencadenamiento de los casos más severos de este síndrome. Las pacientes con SAF pueden ser clasificadas en diferentes grupos de acuerdo con las manifestaciones clínicas. Esta clasificación incluye la presencia de SAF primario o asociado a otras enfermedades como el lupus eritematoso sistémico (LES), SAF trombótico (trombosis sola) o SAF obstétrico (morbilidad gestacional), el cual puede presentarse con o sin trombosis. De las pacientes con SAF obstétrico, únicamente el 70% logra el éxito gestacional con la terapia convencional de heparina y aspirina. El 30% restante presenta refractariedad a este tratamiento. Para estas pacientes se ha propuesto el uso de hidroxicloroquina, pero aún no son claros los mecanisnos de accción involucrados. El entendimiento de los mecanismos de activación y disfunción endotelial en los diferentes grupos de pacientes con SAF, pertimitiría el estudio de nuevas terapias específicamente para los casos refractarios. El objetivo de este trabajo fue evaluar diferencias en la activación y disfunción endotelial, inducida por los aAFL de pacientes con SAF obstétrico refractario en contraste con los aAFL de pacientes con otras manifestaciones clínicas de este síndrome. Se evaluó el efecto del suero y las inmunoglobulinas G (IgG) de los diferentes grupos de pacientes y controles sobre varios modelos de activación y disfunción endotelial. Los resultados del trabajo indicaron que los aAFL de pacientes con distintas características clínicas del SAF inducen activación y disfunción endotelial por diferentes mecanismos, y que en algunos casos se puede o no requerir la adición de cofactores como la β2GPI. En adición a lo anterior, se evaluó el efecto modulador de la aspirina, la heparina y la hidroxicloroquina sobre la disfunción endotelial y se encontró que tanto la heparina como la hidroxicloroquina únicamente modulaban la disfunción endotelial inducida por las IgG de pacientes con SAF obstétrico refractario primario. Nuestro diseño experimental permite evaluar nuevas terapias para los casos más severos y refractarios del SAF en diferentes poblaciones de pacientes.

ABSTRACT: Antiphospholipid syndrome (APS) is an autoimmune disorder characterized by pregnancy morbidity or thrombosis and persistent antiphospholipid antibodies (aPL) that bind to the endothelium and induce endothelial activation. These endothelial alterations are associated with the induction of clinical manifestation and are the key components for the development of severe pathological processes in APS. Patients with APS can be grouped according to the clinical manifestations of this syndrome. This classification includes the presence of primary or secondary APS when other diseases are present, such as systemic lupus erythematosus (SLE), thrombotic APS (thrombosis alone), or obstetric APS, which can present with pregnancy morbidity alone or with thrombosis. 70% of patients with obstetric APS get pregnancy success with conventional treatment regimens. The remaining 30% are refractory to this treatment. Hydroxychloroquine has been used in patients with obstetric and refractory APS, however, the mechanism of action involved in these patients has not been fully understood yet. The elucidation of the mechanisms underlying these alterations according to the different groups of patients with APS could help establish new therapies, particularly necessary for severe and refractory cases. Therefore, this study aimed to evaluate the differences in endothelial activation and dysfunction induced by aPL between patients with refractory obstetric APS and other APS clinical manifestations. The effect of serum and immunoglobulins G (IgG) on different models of endothelial activation and dysfunction was evaluated. Our results indicated that the aPL from patients with different clinical manifestations of APS induce activation and endothelial dysfunction by different mechanisms, in some cases, β2GPI was required. In addition to the above, aspirin, heparin and hydroxychloroquine's modulating effect on endothelial dysfunction were evaluated. We found that both heparin and hydroxychloroquine modulated endothelial dysfunction induced by patients with primary refractory obstetric APS. Our experimental design will allow us to evaluate in future assays new therapies for the most severe and refractory cases of APS in different patient populations.