Marcadores clínicos, genéticos y neuroanatómicos de la respuesta al litio en el tratamiento del trastorno bipolar

Abstract

RESUMEN: El Trastorno Bipolar (TB) es una enfermedad mental severa y crónica, caracterizada por episodios recurrentes de manía, hipomanía y depresión, que afecta alrededor del 2% de la población mundial. El TB es una de las principales causas de discapacidad en población joven debido al compromiso cognitivo y funcional que produce y, a su asociación con muerte por suicidio. El TB es una enfermedad compleja, en donde factores genéticos y ambientales contribuyen a su presentación a través de cambios neuronales que modifican los circuitos cerebrales y que generan alteraciones sistémicas y comportamentales. El tratamiento a largo plazo con medicamentos estabilizadores del ánimo es el pilar en el manejo clínico del TB ya que, al prevenir las recurrencias de los episodios afectivos, se logra mantener la estabilización del estado del ánimo a lo largo del tiempo. En la actualidad, la selección del tratamiento farmacológico se basa en una estrategia de “ensayo-error”, lo cual aumenta el tiempo de enfermedad no tratada y con esto, la probabilidad de desenlaces menos favorables a largo plazo, y aumenta la exposición del paciente a los efectos adversos de los medicamentos y con ello, mayor morbilidad. El litio es uno de los fármacos de primera línea en el tratamiento del TB, debido principalmente a sus efectos profilácticos de los episodios de manía, depresión y conducta suicida. Sin embargo, la respuesta terapéutica es altamente variable y solamente un tercio de los pacientes logran una excelente remisión de la enfermedad durante el tratamiento. Diferentes estudios se han enfocado en identificar marcadores asociados con la respuesta al litio en el tratamiento del TB. Entre ellos, los estudios de farmacogenética han sido los que mayor evidencia han demostrado, implicando un amplio espectro de variantes genéticas asociadas con la respuesta al litio. No obstante, hasta la fecha los resultados han sido heterogéneos, ocasionalmente contradictorios y, muchos de ellos no han sido replicados de manera consistente en otras poblaciones. Por su parte, los estudios de neuroimágenes explorando los cambios cerebrales asociados con la respuesta al litio han sido muy pocos y por el contrario, se han enfocado principalmente en los efectos del litio a nivel de la estructura cerebral. La principal limitación de dichos estudios ha sido la heterogeneidad en la definición del fenotipo de respuesta lo cual dificulta la replicación de dichos estudios en otros contextos. Así mismo, las poblaciones estudiadas han sido principalmente europeas o asiáticas y el papel de la ancestría no ha sido explorado de manera objetiva. Hasta el momento, el perfil clínico del paciente continúa siendo el predictor más útil de respuesta al litio, sin embargo, algunas de estas variables son difíciles de evaluar en el contexto clínico. En nuestro estudio nos enfocamos en identificar posibles marcadores clínicos, genéticos y neuroanatómicos de la respuesta al litio en una cohorte de pacientes con trastorno bipolar usando una definición estandarizada del fenotipo de respuesta a través de la Escala Alda. Para esto, recolectamos un conjunto de variables clínicas usando la Entrevista Diagnostica para Estudios Genéticos (DIGS por sus siglas en ingles) y medimos el componente genético ancestral de manera objetiva usando Marcadores Informativos de Ancestría. Aplicando técnicas de machine learning, construimos dos modelos de predicción, uno incluyendo sólo variables clínicas y otro incluyendo tanto variables clínicas como genéticas. Al explorar el modelo solo con las variables clínicas, encontramos que aquellas variables relacionadas con la trayectoria e inicio de la enfermedad tienen mayor relevancia en la predicción de respuesta al litio, incluso mayor que aquellas variables relacionadas con la severidad de la misma. Al adicionar las variables genéticas al conjunto de variables clínicas en nuestro modelo, encontramos que el componente genético ancestral fue un predictor mayor que mejora significativamente la definición individual de respuesta al litio en nuestra cohorte de pacientes. Ambos modelos presentaron una sensibilidad similar, sin embargo, el modelo que incluyó variables clínicas y variables genéticas presentó un incremento importante en la especificidad. Interesantemente, encontramos que el porcentaje de respuesta al litio en nuestra cohorte de pacientes fue del 15% y que el grupo de respondedores presentó menor componente ancestral africano y mayor componente ancestral europeo. Para estudiar las diferencias neuroanatómicas entre los grupos de respuesta al litio en una submuestra de pacientes, diseñamos un estudio exploratorio en el cual adquirimos imágenes de resonancia magnética estructural e incluimos un grupo control. Al realizar el análisis de volumetría, no encontramos diferencias estadísticamente significativas en las estructuras subcorticales entre el grupo de pacientes respondedores y no respondedores específicamente. No obstante, encontramos diferencias significativas entre los grupos de pacientes y el grupo control de sujetos sanos. Los volúmenes del tálamo, hipocampo y amígdala fueron menores para el grupo control comparado con los grupos de pacientes. Al realizar el análisis de conectividad estructural, encontramos una disminución estadísticamente significativa en la difusividad axial en el cingulado izquierdo en el grupo de respondedores comparado con el grupo control. Así mismo, encontramos un aumento significativo de la difusividad radial en el tracto cortico espinal en el grupo de respondedores al compararse tanto con el grupo de no respondedores como con el grupo control. Todo lo anterior sugiere que la respuesta al litio es un rasgo complejo, en el cual la integración de datos clínicos y biológicos, que incluya no solo datos genéticos y de neuroimágenes, en conjunto con la construcción de modelos de predicción, podría constituir un acercamiento hacia una identificación mas precisa de marcadores predictores de respuesta con posible translación a la practica clínica