Genetic and nongenetic factors associated with CADASIL: a retrospective cohort study

Abstract

ABSTRACT: Objective: To examine the relationships between genetic variables (genotype–phenotype) and cardiovascular risk factors in the natural history of CADASIL. Methods: This was a retrospective cohort study of 331 individuals, 90 were carriers of four mutations in the NOTCH3 gene. Cox proportional hazards models were fitted to estimate the effect of genetic and cardiovascular factors on the onset of migraine, first stroke, and dementia. Competing risk regression models considered death as risk. Results: Noncarriers and NOTCH3 mutation carriers had similar frequencies for all cardiovascular risk factors. Diabetes (SHR 3.5, 95% CI 1.75–7.15) was associated with a younger age at onset of strokes among carriers. Additionally, a genotype–phenotype relationship was observed among C455R mutation carriers, with higher frequency of migraines (100%), younger age at onset of migraine (median age 7 years, IQR 8) and cerebrovascular events (median age 30.5 years, IQR 26). Moreover, fewer carriers of the R141C mutation exhibited migraines (20%), and it was even lower than the frequency observed in the noncarrier group (44.8%). Conclusions: This study characterizes extended family groups, allowing us a comparison in the genotype–phenotype. The results suggest a complex interplay of genetic and cardiovascular risk factors that may help explain the variability in the clinical presentation and severity of CADASIL

RESUMEN: Objetivo: Examinar las relaciones entre variables genéticas (genotipo-fenotipo) y factores de riesgo cardiovascular en la historia natural de CADASIL. Métodos: Este fue un estudio de cohorte retrospectivo de 331 individuos, 90 eran portadores de cuatro mutaciones en el gen NOTCH3. Se ajustaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para estimar el efecto de factores genéticos y cardiovasculares sobre la aparición de migraña, primer accidente cerebrovascular y demencia. Los modelos de regresión de riesgo en competencia consideraron la muerte como riesgo. Resultados: Los no portadores y los portadores de la mutación NOTCH3 tuvieron frecuencias similares para todos los factores de riesgo cardiovascular. La diabetes (SHR 3,5; IC del 95%: 1,75 a 7,15) se asoció con una edad más temprana al inicio de los accidentes cerebrovasculares entre los portadores. Además, se observó una relación genotipo-fenotipo entre los portadores de la mutación C455R, con mayor frecuencia de migrañas (100%), menor edad al inicio de la migraña (mediana de edad de 7 años, IQR 8) y eventos cerebrovasculares (mediana de edad de 30,5 años, IQR 26 ). Además, menos portadores de la mutación R141C presentaron migrañas (20%), y fue incluso menor que la frecuencia observada en el grupo no portador (44,8%). Conclusiones: Este estudio caracteriza a los grupos familiares extensos, lo que nos permite una comparación en el genotipo-fenotipo. Los resultados sugieren una interacción compleja de factores de riesgo genéticos y cardiovasculares que pueden ayudar a explicar la variabilidad en la presentación clínica y la gravedad de CADASIL.