Por favor, use este identificador para citar o enlazar este ítem: https://hdl.handle.net/10495/25727
Título : The Admixture and Neurodegeneration Genetic Landscape (TANGL)
Autor : Acosta Uribe, Juliana
Aguillón Niño, David Fernando
Cochran, Jesse Nicholas
Kosik, Kenneth Stephen
Lopera Restrepo, Francisco Javier
metadata.dc.contributor.advisor: Kosik, Kenneth Stephen
Cochran, Jesse Nicholas
metadata.dc.subject.*: Enfermedad de Alzheimer
Alzheimers disease
Enfermedades Neurodegenerativas
Neurodegenerative Diseases
Secuenciacion de Nueva Generacion
Next Generation Sequencing
Bioinformática
Bioinformatics
Mestizaje
Admixture
Medicina Genómica
Genomic Medicine
metadata.dc.contributor.corporatename: Universidad de Antioquia. Facultad de Medicina. Grupo de Neurociencias de Antioquia
Fecha de publicación : ene-2022
Citación : Repositorio de Datos Genéticos del Grupo de Neurociencias de Antioquia
Resumen : ABSTRACT: Background: The Colombian population, as well as those in other Latin American regions, arose from a recent tri-continental admixture among Native Americans, Spanish invaders and enslaved Africans, all of whom passed through a population bottleneck due to widespread infectious diseases that left small isolated local settlements. As a result, the current population reflects multiple founder effects derived from diverse ancestries. Methods: We characterized the role of admixture and founder effects on the origination of the mutational landscape that led to neurodegenerative disorders under these historical circumstances. Genomes from 900 Colombian individuals with Alzheimer’s disease (AD) [n=376], Frontotemporal lobar degeneration-motor neuron disease continuum (FTLD-MND)[n=197], Early Onset Dementia not otherwise specified (EOD) [n=73] and healthy participants [n=254] were analyzed. We examined their global and local ancestry proportions and screened this cohort for deleterious variants in disease-causing and risk-conferring genes. Results: We identified 21 pathogenic variants in AD-FTLD related genes, and PSEN1 harbored the majority (11 pathogenic variants). Variants were identified from all three continental ancestries. TREM2 heterozygous and homozygous variants were the most common among AD risk genes (102 carriers), a point of interest because the disease risk conferred by these variants differed according to ancestry. Several gene variants that have a known association with MND in European populations had FTLD phenotypes on a Native American haplotype. Consistent with founder effects, identity by descent among carriers of the same variant was frequent. Conclusions: Colombian demography with multiple mini-bottlenecks probably enhanced the detection of founder events and left a proportionally higher frequency of rare variants derived from the ancestral populations. These findings demonstrate the role of genomically-defined ancestry in phenotypic disease expression, a phenotypic range of different rare mutations in the same gene, and further emphasize the importance of inclusiveness in genetic studies. RESUMEN: Planteamiento: La población colombiana, así como otras en la región de América Latina, surgió de un mestizaje tri-continental entre amerindios, invasores españoles y africanos esclavizados. Tras el contacto inicial, las enfermedades infecciosas decimaron estas poblaciones, generando un cuello de botella poblacional que dejó pequeños asentamientos aislados. Como resultado, la población actual refleja múltiples “efectos fundadores” de diverso origen ancestral. Métodos: Este estudio caracterizó el rol del mestizaje y los efectos fundadores en el surgimiento de la carga genética asociada a enfermedades neurodegenerativas en estas circunstancias históricas mediante el análisis de los genomas de 900 individuos colombianos con Enfermedad de Alzheimer (EA) [n=376], Degeneración Lobar Frontotemporal y/o enfermedad de la neurona motora (DLFT-ENM) [n=197], Demencia Precoz no especificada (DP) [n=73] y participantes sanos [n=254]. Se examinaron las proporciones de ancestría global y local y se tamizó esta cohorte para variantes deletéreas en genes causales de enfermedad y asociados a riesgo. Resultados: Se identificaron 21 variantes patogénicas en genes relacionados a EA/DLFT y la mayoría de estas residían en el gen PSEN1 (11 variantes patogénicas). Las variantes identificadas procedían de las tres poblaciones ancestrales. En los genes de riesgo para EA las variantes homo y heterocigotas en TREM2 fueron las mas comunes (102 portadores), lo cual es un punto de interés ya que el riesgo conferido por estas variantes es diferente de acuerdo a la ancestría. Algunas variantes que en población europea tienen asociación con MND presentaban fenotipo de DLFT en cuando estaban presentes en un haplotipo amerindio. Consistente con los efectos fundadores, la identidad por descendencia entre los portadores de una misma variante era frecuente. Conclusioin: La demografía colombiana con sus múltiples pequeños cuellos de botella, probablemente aumentó los efectos fundadores y dejó una frecuencia proporcionalmente mayor de variantes raras derivadas de las poblaciones ancestrales. Estos hallazgos demuestran el rol de la ancestría genética en la expresión fenotípica de una enfermedad, la diferencia fenotípica de las mutaciones raras en un mismo gen y enfatizan aun mas la importancia de la inclusión de poblaciones diversas en estudios genéticos.
metadata.dc.identifier.doi: https://doi.org/10.5062/F4N58JNW
metadata.dc.relatedidentifier.url: https://github.com/acostauribe/TANGL
http://hdl.handle.net/10495/26523
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