Marcadores genéticos que predicen el trastorno por déficit de atención e hiperactividad en hermanos en alto riesgo

Abstract

RESUMEN: Introducción: el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) es una condición del neurodesarrollo prevalente en la edad escolar. Es causado por la interacción entre factores de riesgo genéticos y ambientales y tiene alta heredabilidad. Algunos estudios han examinado genes candidatos en las vías dopaminérgica y noradrenérgica, pero los resultados han sido contradictorios. Estudios previos en probandos con TDAH que muestran que los hermanos tiene mayor riesgo de presentar el trastorno tienen algunas limitaciones: se realizaron en diferentes regiones geográficas, los intervalos de confianza son amplios y los criterios diagnósticos utilizados son de clasificaciones anteriores. El objetivo de este estudio fue determinar la asociación entre TDAH en Hermanos en Alto Riesgo (HAR) y variantes de genes relacionados con la función dopaminérgica y serotoninérgica (HTR1B, HTR2A, DRD2, DRD4, DAT1 y SLC6A4) en un aislado genético colombiano. Materiales y métodos: estudio de casos y controles para asociación genética, multicéntrico, realizado en tres centros psiquiátricos colombianos. Se reclutaron tríos conformados por un probando diagnosticado con TDAH, un HAR y un padre participante. Se realizaron entrevistas clínicas para confirmar el diagnóstico de TDAH en los probandos y evaluarlo en los otros participantes. Se tomaron muestras de ADN y se realizaron análisis genéticos utilizando un Family-based association test (FBAT). Resultados: la muestra quedó conformado por 208 individuos pertenecientes a 52 núcleos familiares constituidos por un probando con TDAH, un HAR y los padres participantes. El diagnóstico de TDAH se realizó en el 34,61 % de los HAR, en el 33,3 % de los padres participantes y en el 20,41 % de las madres participantes. De los seis genes candidatos, encontramos que HTR1B analizado independientemente mostró asociación estadísticamente significativa con el fenotipo de interés y que al combinar el análisis con DRD2, DRD4, DAT1, SLC6A4, HTR2A se fortaleció la asociación con el desenlace de TDAH. Conclusión: los HAR con diagnóstico de TDAH presentaron asociación estadísticamente significativa entre el gen HTR1B y el fenotipo de TDAH. Esta asociación se fortaleció cuando en los modelos se analizó este gen en conjunto con los genes DRD2, DRD4 y SLC6A4. Es posible concluir que el riesgo genético de los HAR para el TDAH no depende un único gen, sino de la interacción entre varios genes.

ABSTRACT: Introduction: Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a neurodevelopmental condition prevalent in school age. It is caused by the interaction between genetic and environmental risk factors and has high heritability. Some studies have examined candidate genes in the dopaminergic and noradrenergic pathways, but the results have been conflicting. Previous studies in probands with ADHD showing that siblings are at higher risk of developing the disorder have some limitations: they were conducted in different geographic regions, the confidence intervals are wide, and the diagnostic criteria used are from previous classifications. The objective of this study was to determine the association between ADHD in High- Risk Siblings (HAR) and variants of genes related to dopaminergic and serotonergic function (HTR1B, HTR2A, DRD2, DRD4, DAT1 and SLC6A4) in a Colombian genetic isolate. Materials and methods: case-control study for genetic association, multicenter, carried out in three Colombian psychiatric centers. Trios consisting of a proband diagnosed with ADHD, a HRS, and a participating parent were recruited. Clinical interviews were conducted to confirm the diagnosis of ADHD in the probands and to test it in the other participants. DNA samples were taken and genetic analyzes were performed using a Family-based association test (FBAT). Results: the sample was made up of 208 individuals belonging to 52 family nuclei made up of a proband with ADHD, a HRS and the participating parents. The diagnosis of ADHD was made in 34.61% of the HRS, in 33.3% of the participating fathers and in 20.41% of the participating mothers. Of the six candidate genes, we found that independently analyzed HTR1B showed a statistically significant association with the phenotype of interest and that combining the analysis with DRD2, DRD4, DAT1, SLC6A4, HTR2A strengthened the association with ADHD outcome. Conclusion: HRS with a diagnosis of ADHD presented a statistically significant association between the HTR1B gene and the ADHD phenotype. This association was strengthened when this gene was analyzed in the models together with the DRD2, DRD4 and SLC6A4 genes. It is possible to conclude that the genetic risk of HRS for ADHD does not depend on a single gene, but on the interaction between several genes.