Tratamiento de la artritis reumatoide. Colegio Americano de Reumatología (ACR), 2021 Treatment of rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology (ACR), 2021 Tratamiento de la artritis reumatoide. Colegio Americano de Reumatología (ACR), 2021 Treatment of rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology (ACR), 2021 Jessica Giselle Tobón Ochoa Estudiante de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Ana Sofía Soto Medina Estudiante de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Adriana Lucía Vanegas García Médica internista y reumatóloga. Hospital Universitario San Vicente Fundación; Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. DOI: https://doi.org/10.59473/medudea.pc.2023.54 ¿Qué es importante repasar antes de leer este capítulo? ● Fisiopatología de la artritis reumatoide. ● Criterios de clasificación de la artritis reumatoide ACR/EULAR (American College of Rheumatology /European League Against Rheumatism) 2010. ● Escalas de medición de la actividad de la enfermedad (CDAI, SDAI, DAS 28- PCR, DAS 28-VSG) para clasificarla en alta, moderada, baja o en remisión. ● Mecanismo de acción y efectos adversos de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME). Los objetivos de esta lectura serán: ● Aprender el tratamiento farmacológico del paciente con artritis reumatoide, según el grado de actividad de la enfermedad. ● Adquirir conocimientos sobre el uso y las indicaciones de los glucocorticoides en el paciente con artritis reumatoide. ● Reconocer las comorbilidades que determinan la elección de los FARME Palabras clave: Artritis reumatoide, Antirreumáticos, DMARDs, Metotrexato, Articulaciones. Keywords: Rheumatoid Arthritis, Antirheumatic Agents, DMARDs, Methotrexate, Joints. Cómo citar este artículo: Tobón JG, Soto AS, Vanegas AL. Tratamiento de la artritis reumatoide. Colegio Americano de Reumatología (ACR), 2021. [Internet]. Medellín: Perlas Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia; 2021 [acceso día de mes de año]. DOI: https://doi.org/10.59473/medudea.pc.2023.54 1. VIÑETA CLÍNICA Femenina de 47 años, ama de casa, sin antecedentes personales de importancia. Ingresa al servicio de consulta externa por cuadro clínico de 6 meses de evolución consistente en artralgia, rigidez articular, edema y sensación de pesadez articular con mayor predominio en las primeras horas del día y después de realizar esfuerzo físico, sobre todo en las articulaciones de la mano, dedos y muñeca; en cuanto a los miembros inferiores, sin respuesta a medicación con AINES. Al examen físico se evidenció artralgia al tacto y rigidez en las articulaciones interfalángicas, metacarpofalángicas y de la muñeca de ambos miembros superiores y se encontraron masas nodulosas en la rodilla derecha y antebrazo izquierdo, rangos de movilidad disminuidos, además de eritema palmar en ambas manos. Se solicita nueva cita en una semana con resultado de los siguientes paraclínicos: Proteína C reactiva: 14 mg/l, Velocidad de sedimentación glomerular: 35 mm/h, Factor reumatoide: 60 IU/mL. 2. DESARROLLO La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad reumatológica autoinmune sistémica de origen multigénico, pero modificada por condiciones ambientales (especialmente el tabaquismo), con importante morbi-mortalidad especialmente de origen cardiovascular debido a la aterosclerosis acelerada multifactorial. Luego del descubrimiento de los efectos antiinflamatorios de la cortisona en la década de los 50´s y a pesar de sus conocidos efectos adversos, se necesitaron 30 años para que se empleara con éxito el metotrexate como fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME), medicamento que aún continúa siendo la piedra angular del tratamiento de esta enfermedad y que permite su control con disminución de las recaídas y ahorro de los glucocorticoides. En las últimas dos décadas con el advenimiento de otros FARME sintéticos convencionales, biológicos y sintéticos dirigidos (csDMARD, bDMARD y tsDMARD, por sus siglas en inglés respectivamente) se ha logrado contar con un arsenal terapéutico amplio que ha permitido desarrollar la estrategia de tratamiento por objetivos (treat to target o T2T como se conoce en inglés) que ha permitido enfatizar en la importancia del diagnóstico temprano de la enfermedad, el uso temprano de los FARME para minimizar el uso de los glucocorticoides y mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes (ver Tabla 1). La Asociación Americana de Reumatología (ACR) periódicamente y conforme al avance de la evidencia genera guías de tratamiento de la artritis reumatoide y la última actualización es la de 2021, en la cual destaca la inclusión del paciente en la toma de decisiones terapéuticas, por lo que este cobra un papel más activo en la elección del medicamento al condicionar todas las recomendaciones de la guía. Tabla 1. Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad en artritis reumatoide. Medicamento y clase Mecanismo de acción Dosis Efectos adversos Metotrexate (MTX) csDMARD Múltiples, pero como inmunomodulado r, inhibe la enzima AICAR transformilasa que lleva al aumento de la liberación de Dosis: 15-25 mg semanales VO. Preferir la vía SC cuando no se tolere la VO o cuando se usen dosis mayores a 17,5 mg semanales. Náuseas, emesis, estomatitis, alopecia, elevación de transaminasas, leucopenia, anemia macrocítica, neumonitis aguda, disfunción renal, cefalea, nodulosis. Contraindicado en adenosina que se une a receptores de superficie celular y suprime muchas reacciones inflamatorias e inmunes. embarazo (siempre aconsejar uso de método anticonceptivo durante su uso) y falla renal avanzada. Nota: acompañarlo siempre de ácido fólico, se sugieren 10 mg/semana VO o 1 mg/día VO para evitar los efectos adversos Sulfasalazina (SSZ) csDMARD Supresión de IL-1 y TNF-alfa, induce apoptosis de células inflamatorias y aumenta factores quimiotácticos. Dosis inicial: 1 g/día. Dosis divididas cada 12 horas. Aumentar a 3 g/día en 4 a 8 semanas. Dosis usual: 3 g/día. Exantema, náuseas, dolor abdominal, diarrea, hepatitis, pancreatitis, agranulocitosis, oligospermia reversible, cefalea, síndrome de Steven- Johnson (idiosincrático). Contraindicado en pacientes con alergia a sulfas. Es seguro en el embarazo. Leflunomida csDMARD Inhibidor de la síntesis de pirimidinas. Dosis de carga: Opcional: 100 mg. Poco usada por los efectos adversos gastrointestina les. Dosis usual: 20 mg/día. Alopecia, diarrea, dolor abdominal, rash, náuseas, emesis, aumento de enzimas hepáticas, leucopenia, hipertensión arterial, polineuropatía. Contraindicado en el embarazo (siempre aconsejar uso de método anticonceptivo concomitante) Cloroquina (antimalárico) csDMARD Dosis usual: 250 mg/día VO. Dosis máxima : 4 mg/kg/d ía. Náuseas, epigastralgia, emesis, mareos, maculopatía (relacionado con dosis acumulada y tiempo de uso), miopatía, prolongación del QT (tener precaución con otros medicamentos que prolonguen QT), cardiomiopatía (raro). Seguros en el embarazo. Hidroxicloroq uina (antimalárico) csDMARD inducen la apoptosis de células inflamatorias, disminuye la quimiotaxis e interfiere en la producción de prostaglandinas. Dosis usual: 200- 400 mg/día. Dosis máxima : 5 mg/kg/d ía. Nota: En Colombia no está en el plan básico de salud por lo que se usa más la cloroquina. Rituximab bDMARD Anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20 en la superficie de la célula B. Dosis usual: 1.000 mg cada 14 días por 2 dosis, según la respuesta clínica o de parámetros de laboratorio puede repetirse en intervalos de 6 - 12 meses o incluso mayores. Reacciones infusionales, reactivación de hepatitis B, linfopenia, hipogamaglobulinem ia, aumento del riesgo de infecciones usuales y oportunistas. Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Contraindicado en infecciones activas o crónicas, preferir otras opciones en infección por hepatitis B (aunque sea resuelta). Tocilizumab bDMARD Antagonista del receptor de IL-6 Dosis usual: Solución inyectable: 8 mg/kg IV cada 4 semanas Jeringa prellenada: 162 mg SC cada semana. Reacción en el sitio de inyección, hiperlipidemia sin aumentar el riesgo cardiovascular, elevación de las transaminasas, citopenias, aumento del riesgo de infecciones usuales y oportunistas. Contraindicado en infecciones activas y crónicas, diverticulitis (riesgo de perforación intestinal), infecciones activas Infliximab bDMARD Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF) Dosis usual: 3 a 10 mg/kg IV semana 0, 2 y 6, luego cada 8 semanas Reacción en el sitio de inyección (SC) y reacciones infusionales (IV). Rash. Psoriasis como efecto paradójico. Reactivación de tuberculosis y hepatitis B. Aumento del riesgo de infecciones usuales y oportunistas. Enfermedad desmielinizante. Lupus-like. Contraindicado en infección activa o crónica, enfermedades desmielinizantes, hipersensibilidad a anti-TNF, malignidad actual. Preferir otras opciones en Adalimumab bDMARD Dosis usual: 40 mg/2 semanas SC. Golimumab bDMARD Dosis usual: Pluma prellenada: 50 mg/4 semanas SC. Solución inyectable: 2 mg/kg IV semana 0 y 4 y posteriormente cada 8 semanas. Certolizumab pegol bDMARD Dosis usual: 400 mg SC semanas 0, 2 y 4, luego 200 mg SC cada 2 semanas o 400 mg SC cada 4 semanas. Etanercept bDMARD Dosis usual: 50 mg/semana SC. infección por hepatitis B (aunque sea resuelta). Seguros en embarazo (certolizumab y etanercept con la mayor evidencia). Abatacept bDMARD Inhibidor de la señal de coestimulación de las células T Dosis usual: 10 mg/kg IV semanas 0, 2, 4 y luego cada 4 semanas o 125 mg cada semana SC. Rash, dolor abdominal, náuseas, diarrea, citopenias, aumento del riesgo de infecciones. Contraindicado en infecciones activas o malignidad actual. Tofacitinib tsDMARD Inhibidor de Janus Cinasa Dosis usual: 5 mg c/12 horas o 11 mg c/24 horas VO Citopenias, infecciones, reactivación de herpes zoster, aumento del riesgo de trombosis venosa. Baricitinib tsDMARD Dosis usual: 2-4 mg/día VO *AR = artritis reumatoide, VO = vía oral, SC = vía subcutánea, IV = vía intravenosa. Recomendaciones: ● Pacientes con actividad moderada a alta de la enfermedad En los pacientes con actividad moderada a alta o en los cuales no se han utilizado los FARME, el tratamiento de elección es el metotrexate: seguro, eficaz y costo- efectivo. Una segunda opción sería iniciar leflunomida. En caso de poca disponibilidad de estos medicamentos o intolerancia, en pacientes sin factores de mal pronóstico podría usarse sulfasalazina e hidroxicloroquina o incluso la triple terapia (metotrexate, sulfasalazina e hidroxicloroquina), sin embargo, no se recomienda en forma rutinaria debido al aumento de la polifarmacia y de los efectos adversos. No se recomienda el uso de bDMARD o tsDMARD de primera línea. En los pacientes que han usado FARME convencionales diferentes al metotrexate y que han fallado, se recomienda iniciar monoterapia con metotrexate, aunque se debe individualizar cada paciente, se podría considerar agregar un bDMARD o un tsDMARD según el perfil de riesgo. Es común en la práctica clínica el uso a corto plazo (menos de tres meses) de glucocorticoides para el alivio rápido de los síntomas mientras empiezan a actuar los FARME convencionales, sin embargo, se recomienda esta práctica solamente al evaluar el riesgo-beneficio, en la menor dosis efectiva y por el menor tiempo posible. ● Pacientes con actividad baja de la enfermedad En los pacientes con baja actividad de la enfermedad que nunca han usado FARME, se puede iniciar tratamiento con hidroxicloroquina, debido a que es mejor tolerada y tiene un perfil de riesgo más favorable. Como segunda línea se podría usar la sulfasalazina. El metotrexate podrían usarse en estos casos en pacientes con factores de mal pronóstico (hombres, tabaquismo activo, seropositividad para factor reumatoide o anticuerpos anticitrulina, enfermedad erosiva), u otra alternativa sería la leflunomida. ● Pacientes en tratamiento con FARME que no han llegado a la meta de tratamiento Se debe pensar en ajustar el tratamiento cuando el paciente a los 3 meses de tratamiento en dosis máxima o dosis máxima tolerada no ha tenido mejoría o si a los 6 meses de tratamiento en dosis máxima o dosis máxima tolerada no ha logrado su meta terapéutica. Cuando se inicia el tratamiento del paciente con artritis reumatoide la recomendación es establecer como meta de tratamiento el mantener la enfermedad con baja actividad, en vez de proponer la remisión inmediata de la misma, ya que es una meta poco lograda por los pacientes al principio. Es preferible evaluar la evolución individual de cada paciente para saber en quién se podría establecer la remisión como meta. Lo ideal es tener un enfoque de tratamiento basado en objetivos (T2T), al optimizar las dosis del metotrexate y adicionar secuencialmente otros csDMARD, bDMARD o tsDMARD cuando sea necesario y el paciente tenga la dosis máxima tolerada de metotrexate, dado que lo que se busca es tener un control total de la enfermedad que evite su progresión y secuelas irreversibles. No se recomienda el uso de la triple terapia (metotrexate con sulfasalazina e hidroxicloroquina) en una primera instancia porque si bien se han demostrado buenos resultados, el principio de escalonamiento de la terapia se debe conservar para evitar polifarmacia o aumento de efectos adversos. Solo cuando se prefiere reducir costos o en pacientes con comorbilidades específicas podría considerarse el uso de la triple terapia antes que un bDMARD o un tsDMARD. En los pacientes que ya están recibiendo un bDMARD o un tsDMARD y que aún no han logrado alcanzar el objetivo terapéutico, se recomienda cambiarlo a un bDMARD o tsDMARD de una clase diferente. La recomendación para los pacientes que aún no logran llegar a su meta terapéutica y que aún usan glucocorticoides es adicionar o cambiar a un FARME que permita el descenso progresivo de la dosis del glucocorticoide hasta su suspensión idealmente. También se pueden usar glucocorticoides intraarticulares, aunque nunca en monoterapia. ● Poblaciones específicas de pacientes a. Nódulos reumatoides El metotrexate sigue siendo el medicamento de elección, solamente se cambiaría a otro DMARD si se considera que está contribuyendo a generar nodulosis acelerada. b. Enfermedad pulmonar En el paciente que tiene enfermedad pulmonar leve y estable de la vía aérea o parenquimatosa y en aquellos en los que se encuentra enfermedad pulmonar incidental se puede usar metotrexate. Si bien la enfermedad pulmonar preexistente es un factor de riesgo para desarrollar la neumonitis por metotrexate, la evidencia cada vez más demuestra la seguridad de este fármaco en este escenario. En caso de enfermedad articular moderada a alta a pesar del csDMARD, se recomienda abatacept sobre otros bDMARD o tsDMARD. c. Falla cardiaca En pacientes con falla cardiaca NYHA clase III o IV se recomienda evitar el uso de inhibidores del TNF y preferir otros bDMARD (de una clase diferente, no anti-TNF) o tsDMARD; esta recomendación se basa en el riesgo de empeoramiento de la falla cardiaca que se encontró en estos pacientes en los ensayos clínicos. d. Enfermedad linfoproliferativa Se prefiere en estos casos uso de rituximab debido a que con su uso no se esperaría recaída o empeoramiento de estas enfermedades. e. Infección por hepatitis B Es mejor evitar el uso de rituximab por el alto riesgo de reactivación de esta infección en pacientes con anticuerpos anti-core positivos (independientemente del antígeno de superficie). En caso de tenerlo que iniciar, se recomienda el uso de terapia antiviral profiláctica además de la medición frecuente de la carga viral y las enzimas hepáticas. Para los demás bDMARD o tsDMASRD se recomienda la terapia antiviral profiláctica en pacientes anti-core positivos que tengan también el antígeno de superficie positivo; si el antígeno de superficie es negativo se recomienda solamente monitorizar la carga viral y enzimas hepáticas. f. Hígado graso En pacientes con enzimas hepáticas y pruebas de función hepática normales y que no tengan fibrosis (estadios 3 o 4) se recomienda el uso de metotrexate. Se deben hacer pruebas no invasivas y apoyarse en el concepto del hepatólogo incluso antes de iniciar el medicamento, además de realizar un monitoreo más frecuente (cada 4-8 semanas). g. Infección grave previa Si la infección grave fue en los 12 meses previos, se prefiere agregar otro csDMARD en vez de iniciar un bDMARD o un tsDMARD. ● Recomendaciones para la administración del metotrexate Aunque se puede iniciar el metotrexate tanto oral como subcutáneo, se prefiere la presentación oral en un principio debido a que no hay mucha variación en cuanto a la biodisponibilidad en comparación con la opción subcutánea, y termina siendo más cómodo para el paciente de esta forma. Lo ideal es que la dosis inicial de titulación sean por lo menos 15 mg semanales durante cuatro a seis semanas, y no se recomienda iniciar con dosis inferiores a esta. Para los pacientes que después de iniciado el metrotexate oral no toleran la dosis semanal o requieren dosis superiores a los 17,5 mg/semanales, se recomienda dividir las dosis durante el día, cambiar a la presentación subcutánea o aumentar la dosis de ácido fólico. Si fallan estas opciones o el paciente lo solicita, se podría usar otro FARME. En caso de que el paciente tolere el metotrexate oral, pero que después de seis meses no haya alcanzado la meta (remisión o baja actividad) es recomendado que cambie a una presentación subcutánea antes de cambiar el FARME. ● Recomendaciones para disminuir o descontinuar un FARME Cuando se habla de “disminuir la dosis” se hace referencia a la reducción de la dosis o al incremento del intervalo de dosificación del FARME; en cambio, “descontinuar” hace referencia a la disminución gradual de la dosis del FARME hasta suspender su uso. En pacientes que lograron su meta, sea baja actividad o remisión de la enfermedad durante seis meses o más, lo recomendado es mantenerlos en dosis terapéuticas de mínimo un FARME, y no es recomendado suspender el medicamento. En pacientes que lograron su meta terapéutica en menos de seis meses no es recomendado reducir la dosis. En caso de querer descontinuar un FARME se recomienda que se hagan reducciones graduales de la dosis hasta suspenderlo totalmente en vez de hacerlo abruptamente. En los pacientes que están en triple terapia y que desean descontinuar alguno de los tres DMARD, lo ideal es hacer la disminución gradual de la sulfasalazina hasta descontinuarla en vez de la hidroxicloroquina o el metotrexate. En los pacientes que están en tratamiento con metotrexate y un bDMARD o tsDMARD y que desean interrumpir el uso de uno de ellos se recomienda elegir el metotrexate para la descontinuación gradual y mantener las dosis del bDMARD o del tsDMARD. Siempre se debe indagar por uso automedicado de AINE pues su uso frecuente en los pacientes lleva a la falsa impresión de baja actividad o remisión. Estos pacientes primero deben estar sin AINE y sin esteroides o con la menor dosis posible de estos. 3. MENSAJES INDISPENSABLES ● La piedra angular del tratamiento de la AR es el metotrexate. ● Siempre se debe buscar agotar las diferentes opciones de presentación del metotrexate antes de pasar a otras alternativas. ● En algunos casos seleccionados puede considerarse el uso de hidroxicloroquina, sulfasalazina o leflunomida. ● Lo ideal es no usar glucocorticoides en forma crónica, excepto si el beneficio es mayor al riesgo, con uso en el menor tiempo posible y a la menor dosis eficaz. ● La terapia se debe realizar por objetivos, en busca de alcanzar la baja actividad o remisión de la enfermedad con evaluaciones periódicas de la respuesta a los medicamentos para definir continuidad, adición de otros csDMARD, bDMARD o tsDMARD o su cambio a un medicamento de diferente clase. ● No es recomendado descontinuar o disminuir la dosis de tratamiento en el paciente en metas, pero en caso de decidirse, debe ser progresivo y no de forma abrupta. ● Las recomendaciones terapéuticas deben ser consensuadas con el paciente. 4. VIÑETA CLÍNICA (DESENLACE) Según las manifestaciones clínicas y paraclínicos solicitados en la paciente del caso clínico expuesto, se llegó al diagnóstico de artritis reumatoide, por lo cual se inició tratamiento con metotrexate por vía oral, a dosis semanal de 15 mg asociado a ácido fólico 1 mg/día. Se agendó cita de control para dentro de 4 semanas. 5. BIBLIOGRAFÍA 1. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, St Clair EW, Arayssi T, Carandang K, et al. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) [Internet]. 2021 Jul;73(7):924-939. Available from: https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2598/34101387/ 2. Irazoque Palazuelos F. Tratamiento de artritis reumatoide. En: Barile LA, Rull M, editor. Terapéutica en Reumatología. McGraw Hill; (2020). 3. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers [Internet]. 2018 feb 8; 4:18001. Available from: https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2598/29417936/ 4. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet [Internet]. 2016 Oct 22;388(10055):2023-2038. Available from: https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2598/27156434/ 5. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, Aletaha D, Landewé R. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis [Internet]. 2014 Jan;73(1):3-5. Available from: https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2773/content/73/1/3.long https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2598/34101387/ https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2598/29417936/ https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2598/27156434/ https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2773/content/73/1/3.long