51 ARTÍCULO DE REVISIÓN RESUMEN La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema global de salud pública. Se estima que 58 millones de personas tienen infección cró- nica con riesgo de desarrollar cirrosis o carcinoma hepatocelular. Desde el descubrimiento del VHC en 1989, la búsqueda de un tratamiento para lo- grar el aclaramiento viral ha sido uno de los principales objetivos de inves- tigación, por lo cual esta revisión se enfoca en los diferentes tratamientos para la infección por VHC. En los años 80 se iniciaron las terapias con inter- ferón alfa, y posteriormente interferón alfa pegilado en monoterapia o en combinación con ribavirina; sin embargo, la respuesta viral sostenida (RVS) solo se lograba en un limitado porcentaje de los pacientes. En 2011 fueron aprobados los antivirales de acción directa (AAD) de primera generación, y en los últimos 10 años se han desarrollado nuevos AAD con tasas RVS su- periores al 95 %. Sin embargo, recientemente se han reportado mutaciones asociadas a resistencia a los AAD, especialmente en los genotipos de VHC 1, subgenotipo 1a y 3. Es importante anotar que el aclaramiento viral luego del tratamiento con AAD no elimina el riesgo de carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis hepática. Tratamiento de la infección del virus de la hepatitis C: de la terapia con interferón a los antivirales de acción directa Laura Lopera1 , Carolina Posada2 , Melissa Montoya-Guzmán3 , Daniela Muñoz4, Maria-Cristina Navas5 1 Joven talento Minciencias. Grupo Gastrohepatología. Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. 2 Estudiante de Medicina. Facultad de Medicina. Grupo Gastrohepatología. Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. 3 Estudiante de MSc CCBB. Grupo Gastrohepatología. Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. 4 Estudiante de Medicina. Facultad de Medicina. Grupo Gastrohepatología. Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. 5 Profesora titular. Facultad de Medicina. Coordinadora Grupo Gastrohepatología. Universidad de Antioquia. Mede- llín, Colombia. INFORMACIÓN ARTÍCULO Palabras clave Antivirales; Interferones; Respuesta Virológica Sostenida; VHC, Hepatitis C Recibido: noviembre 23 de 2021 Aceptado: mayo 15 de 2022 Correspondencia: María Cristina Navas; maria.navas@udea.edu.co Cómo citar: Lopera L, Posada C, Montoya-Guz- mán M, Muñoz D, Navas MC. Tratamiento de la infección del virus de la hepatitis C: de la terapia con interferón a los antivirales de acción direc- ta. Iatreia [Internet]. 2023 Ene-Mar;36(1):51-68. https://doi.org/10.17533/udea.iatreia.183 Copyright: © 2023 Universidad de Antioquia. IATREIA. Vol. 36 Núm. 1. (2023). DOI 10.17533/udea.iatreia.183 https://orcid.org/0000-0001-7015-0299 https://orcid.org/0000-0003-0957-648X https://orcid.org/0000-0001-7536-2194 mailto:maria.navas@udea.edu.co 52 REVIEW ARTICLE Treatment of hepatitis C virus infection: From therapy with interferon to direct-acting antivirals Laura Lopera1 , Carolina Posada2 , Melissa Montoya-Guzmán3 , Daniela Muñoz4, Maria-Cristina Navas5 1 Minciencias young talent. Gastrohepatology Group. University of Antioquia. Medellín, Colombia. 2 Medical student. School of Medicine. Gastrohepatology Group. University of Antioquia. Medellín, Colombia. 3 MSc CCBB student. Gastrohepatology Group. University of Antioquia. Medellín, Colombia. 4 Medical student. School of Medicine. Gastrohepatology Group. University of Antioquia. Medellín, Colombia. 5 Associate Professor. School of Medicine. Gastrohepatology Group Coordinator. University of Antioquia. Medellín, Colombia. ARTICLE INFORMATION Keywords Antiviral agents; HCV; Interferons; Sustained Virological Response Received: November 23, 2021 Accepted: May 15, 2022 Correspondence: María Cristina Navas; maria.navas@udea.edu.co How to cite: Lopera L, Posada C, Montoya- Guzmán M, Muñoz D, Navas MC. Treatment of hepatitis C virus infection: From therapy with interferon to direct-acting antivirals. Iatreia [In- ternet]. 2023 Jan-Mar;36(1):51-38. https://doi. org/10.17533/udea.iatreia.183 Copyright: © 2023 Universidad de Antioquia. ABSTRACT Hepatitis C virus (HCV) infection is a global public health concern. An es- timated of 58 million people with chronic HCV infection are at risk of de- veloping cirrhosis or hepatocellular carcinoma. Since the discovery of HCV in 1989, the search for a treatment to achieve viral clearance has been one of the main research goals, which is why this review focuses on the diffe- rent treatments for HCV infection. In the 80s, therapies with interferon-α, and pegylated interferon-α in monotherapy or combination with ribavirin began. However, sustained viral response (SVR) was achieved in a limited percentage of patients. First-generation direct-acting antivirals (DAAs) were approved in 2011, and new DAAs with SVR rates greater than 95% were developed in the last 10 years. However, mutations associated with resis- tance to DAAs have recently been reported, especially in HCV genotypes 1, subgenotype 1a, and 3. Finally, it is important to note that viral clearance af- ter DAA treatment does not eliminate the risk of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis. IATREIA. Vol. 36 Núm. 1. (2023). DOI 10.17533/udea.iatreia.183 https://orcid.org/0000-0001-7015-0299 https://orcid.org/0000-0003-0957-648X https://orcid.org/0000-0001-7536-2194 mailto:maria.navas@udea.edu.co 53 IATREIA. Vol. 36 Núm. 1. (2023). DOI 10.17533/udea.iatreia.183 Lopera et al. Introducción La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud pública a nivel global. La Organización Mundial de la Salud estima que hay 58 millones de personas con hepatitis C crónica y alrededor de 299.000 muertes por año asociadas a hepatopatías terminales como cirrosis y carcino- ma hepatocelular (CHC) (1). Entre el 15 % y el 45 % de las personas infectadas con este virus logra el aclaramiento viral espontáneo; sin embargo, entre el 60 % y el 80 % desarrolla infección crónica. El riesgo de progresión a cirrosis es del 15 % al 30 %, y a CHC del 1 % al 3 % (1). Antes del descubrimiento del VHC en la década de los 80, la hepatitis C se conocía como he- patitis no-A no-B de transmisión parenteral (2,3). Los avances en el estudio de la estructura viral, el ciclo de replicación, la patogénesis e historia natural de la infección han permitido el progreso en el desarrollo del tratamiento (1,4). El tratamiento antiviral frente al VHC incluye terapia con interferón (IFN) y antivirales de acción directa (AAD), y su objetivo es la respuesta viral sostenida (RVS) con niveles de ácido ribonucleico (ARN) del VHC indetectables luego de 12 a 24 semanas al final del tratamiento (aclaramiento viral) y con niveles séricos normales de transaminasas (5,6). La respuesta al tratamiento se puede clasificar del siguiente modo (7,8): • Respuesta viral rápida: ARN viral indetectable en la semana 4 de tratamiento. • Respuesta viral temprana (RVT): completa (ARN viral indetectable en la semana 12 de tratamien- to) o parcial (disminución de la carga viral en más de 2 log en la semana 12 de tratamiento). • Respuesta viral sostenida: ARN viral indetectable luego de 12 a 24 semanas después de finalizar el esquema del tratamiento. • Rebrote o breakthrough: ARN viral indetectable durante el tratamiento con una reaparición del ARN viral que no es causada por una nueva infección por VHC. • Recidiva o recaída: ARN viral indetectable al finalizar el tratamiento, pero detectable a las 24 semanas. • Sin respuesta: ARN viral detectable, sin disminución del nivel sérico de transaminasas durante el tratamiento. El presente artículo es una revisión de los principales esquemas de tratamiento para la infección por VHC. Se examina su blanco molecular, mecanismo de acción, efectos adversos, resistencia y barreras genéticas. Virus de la hepatitis C El VHC pertenece al género Hepacivirus, familia Flaviviridae (4). Es un virus envuelto, con genoma de 9,6 kb de ARN de cadena sencilla y polaridad positiva. El genoma de VHC posee un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica para una poliproteína que es procesada por proteasas celulares y virales para generar tres proteínas estructurales y siete no estructurales (4). Las proteínas estructurales son Core, que es la subunidad estructural de la cápside, y las glico- proteínas de la envoltura E1 y E2, necesarias para la adhesión al receptor celular, la entrada y fusión con la membrana del endosoma (9). Las proteínas no estructurales son: la viroporina P7, la proteasa de serina NS2, la proteasa de serina-NTPasa/RNA helicasa NS3, el cofactor NS4A, NS4B (necesario para la formación del complejo de replicación y de la red membranosa), la fosfoproteína NS5A (que modula la replicación y ensamblaje), y la polimerasa dependiente de ARN NS5B (9) (Tabla 1). Esta 54 IATREIA. Vol. 36 Núm. 1. (2023). DOI 10.17533/udea.iatreia.183 Lopera et al. polimerasa viral no tiene actividad correctora, por lo cual es responsable de la variabilidad genética del VHC. Este es uno de los virus ARN con mayor diversidad genética: hasta el momento cuenta con ocho genotipos y más de 100 subgenotipos (4,2). Tabla 1. Función de las proteínas del VHC Proteína Función Core Subunidad estructural de la cápside viral E1 Glicoproteína de la envoltura E2 Glicoproteína implicada en la unión al receptor P7 Formación de canales iónicos-viroporina NS2 Autoproteasa, ensamblaje NS3 Proteasa y helicasa NS4A Cofactor NS3 NS4B Formación de membranous web NS5A Complejo de replicación, ensamblaje NS5B Polimerasa dependiente de ARN Fuente: elaboración propia Terapia con interferón (IFN) En los años 80 se inició el manejo de la hepatitis C crónica con IFN-α (10). Sin embargo, la respuesta era transitoria y la RVS se lograba en menos del 20 % de los casos (11,12). Posteriormente, se planteó la terapia con IFN-α o IFN-α pegilado, unido a una molécula ramificada de polietilenglicol (IFN-2a) o a una molécula linear de polietilenglicol, (IFN-2b) en monoterapia o en combinación con ribavirina. El IFN pegilado tiene una vida media más prolongada y mantiene las concentraciones en suero más estables, lo cual otorgó una gran ventaja a este tratamiento (13,14). En cuanto a la RVS, el IFN pegilado en monoterapia lograba una tasa de RVS de entre el 6 % y el 16 %, mientras que al combinarse con ribavirina esta aumentaba hasta el 50 % y el 60 %. En la Tabla 2 se presentan los estudios más importantes realizados para evaluar el tratamiento con IFN, IFN pegilado o terapia combinada con ribavirina. Tabla 2. Estudios con esquemas antivirales de tratamiento con IFN y ribavirina en pacientes con hepatitis C Tipo de estudio Tipo de tratamiento Tipo de población Resultados Referencia Experimental no controlado IFN α-2b (n = 10) Hepatitis no A, no B Hubo disminución de ALT/AST (8/10). (11) Clínico controlado aleatorizado multi- céntrico IFN α-2b (n = 166) Hepatitis C crónica con antecedente transfusional Hubo disminución del ~50 % de ALT. En algunos casos hubo mejoría histológica. (16) Clínico controlado aleatorizado doble ciego IFN α-2b (n = 41) Hepatitis C crónica con antecedente transfusional Hubo disminución del 48 % de ALT y 14 % después de 1 a 2 meses del inicio de la terapia. Hubo una mejoría en el grado de injuria hepática. (17) Clínico controlado aleatorizado doble ciego multicéntrico IFN α-2b +/- ribavirina (n = 912) Hepatitis C crónica El tratamiento combinado de IFN más ribavirina fue más eficaz. (18) 55 IATREIA. Vol. 36 Núm. 1. (2023). DOI 10.17533/udea.iatreia.183 Lopera et al. Tipo de estudio Tipo de tratamiento Tipo de población Resultados Referencia Clínico aleatorizado de 3 brazos paralelos IFN α-2b e IFN- peg (n = 271) Hepatitis C crónica, con cirrosis o fibrosis F3 sin tratamiento previo Hubo RVS en la semana 72 en el 8 % (IFN-α), 15 % (80 µg IFN-peg) y 30 % (180 µg IFN-peg). ALT normalizadas en el 15 %, 20 % y 34 % y respuesta histológica del 31 %, 44 % y 54 %, respectivamente. (19) Clínico, abierto, aleatorizado, multi- céntrico IFN α-2b e IFN- peg (n = 159) Hepatitis C crónica, sin cirrosis o fibrosis F3, sin tratamiento previo Hubo RVS con IFN-peg en el 10 % (45 µg), 30 % (90 µg), 36 % (180 µg) y 29 % (270 µg). 3MU 3veces/semana IFN-α RVS del 3 %. (20) Experimental no controlado, abierto, de único brazo IFN-peg (n = 34) Hepatitis C crónica sin tratamiento previo en hemo- diálisis y enfermedad hepática compensada Hubo RVS en el 50 % (mayor RVS en el genotipo 3 (80 %) que en el 1 (37,5 %). La anemia fue el principal motivo de interrupción del tratamiento. (21) Experimental no controlado, abierto, de único brazo IFN-peg (n = 26) Candidatos a trasplante renal con infección por el VHC sin tratamiento previo Hubo RVS en el 45 %. En los pacientes con genotipo 1 no hubo recaídas. Ningu- no de los que respondieron tuvo recidiva después del trasplante. (22) Clínico controlado, aleatorizado, multi- céntrico IFN-peg más o IFN α-2b más ribavirina (n = 1121) Hepatitis C crónica sin tratamiento previo Hubo una mayor RVS con IFN-peg más ribavirina (56 %) que con IFN α-2b más ribavirina (44 %) o IFN-peg (29 %). (23) Clínico abierto, aleatorizado, de 3 brazos paralelos, multicéntrico IFN-peg más ribavirina o IFN α-2b más ribavirina (n = 1530) Hepatitis C crónica sin tratamiento previo Genotipo 1 RVS fueron 42 %, 34 % y 33 % según el esquema. Genotipo 2 y G ~80 %. (24) Experimental, no controlado, abierto, prospectivo IFN-peg más ribavirina (n = 10) Hepatitis C crónica sin cirrosis, sin tratamiento previo, G1 Hubo RVS en 9/10. El principal efecto secundario fue la anemia. (25) Análisis retrospec- tivo secundario de tres cohortes deriva- das de estudios clíni- cos aleatorizados IFN-peg más ribavirina o IFN α-2b más ribavirina Hepatitis C crónica sin trata- miento previo. (n = 1010) con IFN alfa-2b más ribavirina y (n = 511) con IFN-peg más ribavirina Hubo RVS con IFN -2b/ribavirina del 52 % y INF-peg/ribavirina del 63 % (26) Clínico retrospectivo IFN-peg más ribavirina (n = 134) Hepatitis C crónica tratados con IFN-peg/ribavirina Genotipo 1 (57 %). El 59 % alcanzó la RVS. (27) Análisis retrospec- tivo secundario de dos cohortes deriva- das de estudios clíni- cos aleatorizados IFN-peg más ribavirina (n = 350) Hepatitis C crónica sin tratamiento previo. Genotipo 1 (200) o 2 (150) G1: RVS temprana total del 91,9 % y 45 % y parcial del 21,4 % y 10 % tras 48 y 24 semanas respectivamente. G2: RVS temprana total del 90,9 % y 57,1 % tras 24 y 16 semanas respectivamente. (28) Clínico fase 3, aleato- rizado, doble ciego, multicéntrico IFN-peg más ribavirina (n = 1311) Hepatitis C crónica sin tratamiento previo. Enfer- medad hepática compensada Child-Pugh clase A Hubo RVS del 63 % en general y del 52 % en pacientes con G1. (29) Clínico aleatorizado, doble ciego, multi- céntrico IFN α-2b o IFN-peg más ribavirina (n = 3070) Hepatitis C crónica con enfermedad hepática com- pensada, sin tratamiento previo, genotipo 1 Hubo RVS del 39,8 % (dosis estándar IFN-peg), 38 % (dosis bajas IFN-peg), 40,9 % (IFN α-2a). Recaída en el 23,5 %, 20 % y 31,5 % respectivamente. Efectos adversos graves en el 8,6-11,7 % de los pacientes. En pacientes con ARN-VHC in- detectable hubo RVS en el 86,2 % y 78,5 % a las 4 y 14 semanas respectivamente. (30) Clínico aleatorizado, abierto, de 2 brazos IFN α-2b o IFN-peg más ribavirina (n = 447) Hepatitis C crónica, sin tratamiento previo RVS fue mayor en los pacientes de PegI- FN2a (66 %) que en los de PegIFN2b (54 %). 48-32 % (G1 y 4) y 96 -82 % (G2). (31) Fuente: elaboración propia Tabla 2. Estudios con esquemas antivirales de tratamiento con IFN y ribavirina en pacientes con hepatitis C 56 IATREIA. Vol. 36 Núm. 1. (2023). DOI 10.17533/udea.iatreia.183 Lopera et al. La ribavirina está contraindicada en mujeres gestantes (15). Como efectos adversos del esque- ma con IFN e IFN pegilado se describen el síndrome pseudogripal (dolor de cabeza, mialgia, fatiga, fiebre y escalofrío), depresión, insomnio, neutropenia, anemia y trombocitopenia (15). El régimen terapéutico con ribavirina debe evitarse en individuos con insuficiencia renal, enfermedad cardio- vascular isquémica y enfermedad cerebrovascular (15). Las contraindicaciones y efectos secunda- rios de ambos tratamientos se presentan en la Figura 1. Figura 1. Contraindicaciones y efectos adversos del tratamiento con interferón y ribavirina. Fuente: elaboración propia. 57 IATREIA. Vol. 36 Núm. 1. (2023). DOI 10.17533/udea.iatreia.183 Lopera et al. Antivirales de acción directa (AAD) El uso de AAD en la última década ha logrado cambios en el tratamiento de la infección por el VHC (32,33). En 2011 fueron aprobados los AAD de primera generación (telaprevir y boceprevir) (34,35), y a partir del 2013 se introdujeron los AAD de segunda generación con algunas ventajas, entre las que se incluye que tienen menos efectos adversos, son de administración oral, son efectivos para todos los genotipos y que pueden ser usados con éxito en pacientes con cirrosis avanzada e hipertensión portal (34). De acuerdo con su mecanismo de acción, los AAD se clasifican en cuatro grupos (Figura 2): inhibidores de la proteasa (NS3/4A), inhibidores nucleósidos de NS5B, inhibidores no nucleósidos de NS5B e inhibidores de NS5A. Figura 2. Mecanismo de acción de los AAD y su blanco terapéutico. Fuente: diseño original por medio de Servier Medical Art. Inhibidores de proteasa (NS3/NS4A) Estas moléculas fueron los primeros AAD en ser desarrollados y actúan como inhibidores competi- tivos uniéndose al sitio catalítico de NS3 (32) y bloqueando la actividad del complejo NS3-NS4A en el procesamiento de la poliproteína del VHC (Tabla 3) (33,34). 58 IATREIA. Vol. 36 Núm. 1. (2023). DOI 10.17533/udea.iatreia.183 Lopera et al. Tabla 3. Mecanismo de acción de los AAD AAD Fármaco Mecanismo de acción Inhibidores de la proteasa NS3/NS4A Simeprevir Paritaprevir Glecaprevir Grazoprevir Inhiben el complejo NS3-NS4A e impiden que puedan escindir la poliproteína del VHC. Al inhibir la proteasa, la helicasa se bloquea y evita su interac- ción para el proceso de replicación. Inhiben el ensamblaje del virus. Mejoran la respuesta inmune innata al inhibir la replicación del virus. Inhibidores nucleósidos de la polimerasa NS5B Sofosbuvir Se unen a la cadena de ARN viral al impedir la polimerización y actuando como terminadores de cadena. Inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B Dasabuvir Inhibe de manera no competitiva al unirse al sitio alostérico. Causan un cambio conformacional en la polimerasa, y blo- quean la síntesis de ARN. Inhibidores de NS5A Ledipasvir Daclatasvir Ombitasvir Velpatasvir Elbasvir Pibrentasvir No está determinado por completo el mecanismo de acción de estos antivirales de acción directa. Bloquean funciones de la NS5A al inhibir la fosforilación y formación de cuerpos membranosos necesarios para la repli- cación del VHC. Se unen al dominio D1 e inhiben posibles cambios configura- cionales. Fuente: elaboración propia El telaprevir (TVR) y el boceprevir (BOC) fueron los inhibidores de proteasa de primera genera- ción de tipo cetoamida-lineal recomendados para el tratamiento en combinación con IFN y ribavi- rina, debido a la baja barrera a la resistencia si se utilizaban en monoterapia (32,35). Este tratamiento debe ser administrado cada 8 horas, sumado al IFN y a la ribavirina, lo que dificulta la adherencia al tratamiento (33-35). Posteriormente, fueron autorizados los compuestos macrocíclicos simeprevir (SMV) y asuna- previr (ASV) (32). Con el objetivo de mejorar la barrera genética de los AAD y su eficacia con dife- rentes genotipos del VHC, se desarrollan los AAD de segunda generación como paritaprevir (PTV), grazoprevir (GZR), glecaprevir (GLE), y voxilaprevir (VOX) (32,36). El GZR y el GLE son fármacos pan- genotípicos y son recomendados por varias guías en combinación con otros AAD (Tabla 4) (37-39). 59 IATREIA. Vol. 36 Núm. 1. (2023). DOI 10.17533/udea.iatreia.183 Lopera et al. Tabla 4. Esquemas de tratamiento para el VHC Esquemas de tratamiento Pacientes Tratamiento previo Esquema Duración (semanas) Genotipo Sin cirrosis o con cirrosis com- pensada (Child-Pugh A) Naive GLE/PIB 8 Pangenotípica SOF/VEL 12 Pangenotípica DCV/SOF 12 1, 2, 3 Con cirrosis descompensada (Child-Pugh B o C) Naive SOF/LDV/Ribavirina 12 1, 4, 5, 6 SOF/LDV 24 1, 4, 5, 6 SOF/VEL/Ribavirina 12 Pangenotípica SOF/VEL 24 Pangenotípica Sin cirrosis o con cirrosis com- pensada (Child-Pugh A) Falla terapéutica SOF/VEL/VOX 12 Pangenotípica Con cirrosis descompensada (Child-Pugh B o C) Falla terapéutica SOF/VEL/Ribavirina 24 Pangenotípica Múltiples predictores de respues- ta pobre al tratamiento Falla terapéutica SOF/GLE/PIB 12 Pangenotípica Fuente: adaptado de González-Grande et al. (61) Inhibidores de la NS5A La fosfoproteína NS5A es una proteína pleiotrópica que participa en la replicación del genoma viral, ensamblaje y salida de la partícula viral (2,32). La proteína NS5A presenta una hélice alfa que se une a las membranas intracelulares, como la del retículo endoplasmático (RE), y tres dominios (D1-D3) (2,32). D1 es un dominio de unión al RNA, mientras que D2 y D3 son dominios involucrados en la replicación viral que interactúan con factores celulares y virales (32,40). Entre los medicamentos pertenecientes a este grupo se encuentran el daclatasvir (DCV), ledi- pasvir (LDV), ombitasvir (OMV), elbasvir (ELB), velpatasvir (VEL), y pibrentasvir (PIB) (33-35) (Figura 2). Aunque el mecanismo de acción no ha sido completamente dilucidado, estos AAD se unen al do- minio D1 e inhiben cambios configuracionales y, adicionalmente, pueden inhibir su función de fos- forilación y la formación de los cuerpos membranosos necesarios en la replicación del VHC (41,42). Estos medicamentos se caracterizan por ser eficaces y pangenotípicos; sin embargo, poseen una baja barrera a la acumulación de mutaciones y se han descrito diferentes variantes asociadas a la resistencia (VAR), como cambios de metionina por alanina, glicina o treonina en la posición 28 (M28A/G/T); en la posición 30 de glutamina por ácido aspártico, ácido glutámico, entre otros (Q30D/E/G/H/K/L/R); en la posición 31 de leucina por fenilalanina, metionina o valina (L31F/M/V) en la región entre el N-terminal y la hélice alfa; y cambio en la posición 93 de tirosina por cisteína, histidina, asparagina o serina (Y93C/H/N/S) en el D1, que da como resultado una disminución en la eficacia del tratamiento (32). El LDV, disponible desde el 2014 en terapia combinada con sofosbuvir (SOF), es uno de los esquemas más utilizados alrededor del mundo, dado que tiene pocos efectos adversos, buena 60 IATREIA. Vol. 36 Núm. 1. (2023). DOI 10.17533/udea.iatreia.183 Lopera et al. tolerancia y presenta una tasa de RVS superior al 95 % (35,39,43). El esquema SOF/LDV puede uti- lizarse en casos con o sin diagnóstico de cirrosis, con trasplante hepático y con falla terapéutica previa (35,39,43,44). El DCV, al igual que el LDV, suele usarse en combinación con SOF y está disponible desde el 2015. Se han reportado VAR en pacientes infectados con VHC genotipo 3, así como respuesta dismi- nuida en casos con VHC subgenotipo 1a, por lo que el esquema de tratamiento puede variar entre 12 a 24 semanas (35). El ELB y el VEL son inhibidores de NS5A, incorporados desde 2016. El primero se utiliza en com- binación con GZR, con una duración de 12 semanas; sin embargo, las VAR reportadas pueden afec- tar la eficacia de la terapia (33,34). ELB está indicado en casos con o sin tratamiento previo, con cirrosis compensada o sin cirrosis, y con coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y VHC (33,34). Debe evitarse en pacientes con enfermedad hepática descompensada, debido a que puede provocar un aumento en el nivel de transaminasas (45). VEL se caracteriza por ser pangenotípico y suele usarse con SOF y SOF/VOX (34). En ensayos clí- nicos el tratamiento con SOF/VEL presentó una RVS a las 12 semanas del 95 % al 99 % en pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada (46,47), del 83 % al 86 % con cirrosis descompensada y del 94 % en casos con terapia con adición de ribavirina (48). En el 2017 se introdujo la combinación GLE/PIB en los esquemas de terapia pangenotípicos. En pacientes que recibieron GLE/PIB durante 8 semanas, las tasas de RVS fueron del 98 % y del 93 % en casos de infección con el VHC genotipo 2 y genotipos 4, 5 o 6, respectivamente (49). Estos resultados son similares a los obtenidos con 12 semanas de terapia: 99,5 % y 99 % respectivamente (49). Este esquema puede usarse en pacientes sin tratamiento previo o con falla a otro tratamiento y en pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada, aunque tiene contraindicaciones en casos con cirrosis Child-Pugh B o C (49,50). Inhibidores de la polimerasa NS5B Este grupo de medicamentos corresponde a inhibidores de la polimerasa, nucleósidos (IN) o no nucleósidos (INN) (32). Los IN compiten con los trifosfatos de ribonucleósido (rNTPs) y son incor- porados en el ARN viral durante la síntesis por actividad de la polimerasa viral. Esta incorporación interrumpe la síntesis por impedimento estérico (32). Los INN son inhibidores no competitivos que se unen al sitio alostérico de la polimerasa viral, lo cual induce un cambio estructural en la proteína y afecta su función (Figura 2) (32,35). Dado que la función de la polimerasa viral es indispensable en el ciclo de replicación del VHC, las mutaciones en la secuencia suelen afectar negativamente el fitness de estas variantes (32), por lo cual NS5B suele ser una proteína muy conservada entre los diferentes genotipos, y por tanto los inhibidores de NS5B generalmente son pangenotípicos (51). Inhibidores nucleósidos El SOF es un análogo de uridina, con una alta barrera a la resistencia, por lo cual está recomendado como tratamiento de primera línea. Como se ha mencionado, el SOF suele usarse en combinación con otros AAD. Su administración es oral, una vez al día, lo que facilita la adherencia a la terapia (52,53). Entre los efectos secundarios de este fármaco se describe fatiga, náuseas, cefalea e insomnio. Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad renal en estado terminal, especialmente si este se suministra con un betabloqueador, debido a que el SOF es de eliminación renal y existe riesgo de bradicardia grave y paro cardiaco (52,54). 61 IATREIA. Vol. 36 Núm. 1. (2023). DOI 10.17533/udea.iatreia.183 Lopera et al. Inhibidores no nucleósidos El dasabuvir (DSV) es un derivado de aril-dihidrouracilo, de la clase de pirimidona que tiene como blanco un dominio de la NS5B (55). Se trata de un fármaco que está indicado para el tratamiento de pacientes infectados con genotipo 1, que en combinación con otros AAD como ombitasvir, parita- previr, ritonavir, y en algunos casos adicionalmente ribavirina, presenta tasas altas de RVS (95 %) (55). El DSV es de administración oral dos veces al día (35). Las características farmacocinéticas de DSV no se ven afectadas de forma significativa en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve; sin embargo, no debe usarse en casos de cirrosis descompensada (Child-Pugh B o C) (56). Manejo de la infección aguda por VHC El diagnóstico de una hepatitis C aguda sintomática es un escenario poco común. En este grupo de pacientes se puede presentar fatiga, cefalea y manifestaciones gastrointestinales. La falla hepática aguda se presenta en menos del 1 % de los casos; cerca del 80 % de los individuos que se infectan son asintomáticos (57). De acuerdo con la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD), el criterio para definir hepatitis C aguda es la detección de ARN viral y de anticuerpos anti- VHC negativos. Los niveles de ARN viral comienzan a ser detectables a las 2 a 3 semanas, mientras que los anticuerpos tardan de 2 a 3 meses. Otra posibilidad es evidenciar seroconversión, es decir, tener una prueba de anti-VHC negativa y que en el seguimiento se haga positiva. Las principales guías para el manejo de la hepatitis C no recomiendan realizar una profilaxis previa o posterior a una exposición de riesgo. En general, el esquema de tratamiento para la in- fección aguda es el mismo que se usa en la hepatitis C crónica (ver más adelante). Es importante realizar seguimiento a las 12 y 24 semanas postratamiento para evidenciar la RVS y verificar que no se presenten recaídas (58). Manejo de la infección crónica por VHC Alrededor del 60 % al 80 % de las personas que se infectan con VHC desarrollan infección crónica con riesgo de cirrosis y CHC (1). Previo al inicio de la terapia con AAD se debe considerar: • Evaluar el grado de fibrosis hepática, idealmente con Fibroscan o Fibrotest. Si estas herramientas no están disponibles se puede calcular el APRI (AST to Platelet Ratio Index) o el FIB 4 (Fibrosis 4) (59,59,60). • Realizar hemograma, aminotransferasas (ALT, AST), bilirrubinas, albúmina, INR (índice internacio- nal normalizado), tiempos de coagulación (TP, TPT), creatinina, nitrógeno ureico (BUN) y estimar la tasa de filtración glomerular (TFG). • Marcadores para infección por VIH y virus de la hepatitis B (VHB). • Indagar por factores que puedan afectar la adherencia al tratamiento (red de apoyo, consumo de sustancias psicoactivas, situación de calle, trastornos psiquiátricos, antecedente de poca ad- herencia a otros tratamientos). • Evaluar la medicación del paciente, debido a que los AAD presentan interacciones con algunos medicamentos como carbamazepina, fenitoína y fenobarbital. • Educar al paciente sobre su enfermedad, tratamiento, efectos adversos y prevención de conduc- tas de riesgo. 62 IATREIA. Vol. 36 Núm. 1. (2023). DOI 10.17533/udea.iatreia.183 Lopera et al. Esquemas de tratamiento Para definir la combinación de AAD y duración del tratamiento se debe clasificar a los pacientes de acuerdo con sus características clínicas y comorbilidades (Tabla 4). Terapia en pacientes sin tratamiento previo, sin cirrosis o con cirrosis compensada (Child-Pugh A) Puede usarse la combinación GLE/PIB durante 8 semanas y SOF/VEL por 12 semanas (39,43). La combinación DCV/SOF por 12 semanas también se encuentra en la guía del Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia para la infección por VHC genotipos 1, 2 y 3 (38). Otras opciones menos usadas, debido a que son específicas del genotipo, son SOF/LDV (1a, 1b, 4, 5, 6), ELB/GRZ (1a, 1b, 4) y PTV/OMV/DSV (1a y 1b) (39,43). Terapia en pacientes sin tratamiento previo con cirrosis descompensada (Child-Pugh B o C) Algunos AAD, como los inhibidores de proteasa, están contraindicados, dado que suponen un ries- go de descompensación de la enfermedad hepática subyacente (62-64). Los esquemas más utiliza- dos para estos pacientes son: SOF/LDV por 24 semanas o más ribavirina durante 12 semanas para los genotipos 1, 4, 5 o 6 (38,39,43). Como tratamiento pangenotípico se recomienda SOF/VEL por 24 semanas o más ribavirina por 12 semanas (38,39,43). Terapia en pacientes con falla previa al tratamiento Las VAR pueden afectar la efectividad de los AAD. Si el paciente fue tratado previamente con un inhibidor de proteasa o con un inhibidor de la NS5A y el tratamiento no fue efectivo, se sugiere SOF/VEL/VOX durante 12 semanas en casos sin cirrosis o con cirrosis compensada. En pacientes con cirrosis descompensada se sugiere SOF/VEL más ribavirina durante 24 semanas (38,39,43). En pa- cientes con enfermedad hepática avanzada, VAR en NS5A y fallas terapéuticas con varios regímenes de AAD, se sugiere SOF/GLE/PIB y ribavirina por 12-24 semanas (38,39,43). Tratamiento en grupos especiales Pacientes con enfermedad renal crónica Tasa de filtración glomerular (TFG) menor a 30 mL/min/1,73 m2: acorde a las recomendaciones de EASL y AASLD no se necesita modificar el esquema. Aunque SOF es de eliminación renal, fue apro- bado por la FDA en 2019 para su uso en este grupo de pacientes (65). Para este grupo se sugiere ELB/GRZ durante 12 semanas (58). Pacientes coinfectados con VIH En este grupo se debe verificar si hay interacciones con los fármacos antirretrovirales, principalmen- te los inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (39,43). Pacientes coinfectados con VHB En este grupo existe el riesgo de reactivación de la infección por VHB (66,67). Las recomendaciones de tratamiento para estos pacientes son las mismas que para monoinfectados con VHC; sin embar- go, los individuos HBsAg positivos deben recibir profilaxis para el VHB por lo menos 12 semanas después de finalizado el tratamiento con AAD, y en los HBsAg negativos/anti-HBc positivos debe vigilarse continuamente los niveles de transaminasas para evitar una reactivación de la enfermedad (39,43). 63 IATREIA. Vol. 36 Núm. 1. (2023). DOI 10.17533/udea.iatreia.183 Lopera et al. Seguimiento después del tratamiento Para confirmar la RVS debe medirse la carga viral a las 12 a 24 semanas después de completar el tratamiento. Si es inferior a 15 UI/mL o menor a 1000 UI/mL (método cualitativo), entonces se define como RVS (38,39,43). Es importante realizar un perfil hepático para comprobar niveles normales de transaminasas (38,39,43). Los pacientes que tengan conductas de alto riesgo de reinfección deben evaluarse con paraclínicos cada 6 meses o al menos cada año (43). En los casos en que no hay RVS se debe evaluar la posibilidad de un nuevo tratamiento y continuar con el seguimiento cada 6 meses (38,39,43). Riesgo de hepatopatías crónicas después del tratamiento La infección por VHC es una de las principales etiologías de cirrosis y CHC en el mundo (68). La introducción de los AAD como tratamiento principal ha demostrado regresión de fibrosis en una parte de los pacientes. Sin embargo, en los últimos años han surgido reportes donde se evidencia que en algunos casos se puede presentar progresión de la fibrosis y desarrollo de CHC, aun después de lograr RVS (69,70). La tasa de progresión de fibrosis está entre el 1 % y el 14 %. Varios estudios mostraron que no hay diferencia cuando se compara si se logró una RVS gracias al tratamiento con AAD o con IFN (68,71). Adicionalmente, se han descrito algunos factores de riesgo para que esta progresión pos- RVS ocurra: el consumo de alcohol, la fibrosis establecida pretratamiento y la esteatohepatitis no alcohólica (69,72). Los mecanismos implicados no están claramente dilucidados. No obstante, algunos de los cambios que genera la infección por VHC en el tejido hepático y que persisten después del acla- ramiento viral parecen ser responsables, en parte, de este proceso. Dentro de estas alteraciones se encuentran las modificaciones epigenéticas. El VHC puede promover la metilación del ADN y hacer modificación de histonas. La principal implicación de la alteración de la epigenética es que no es reversible luego del aclaramiento viral, es decir, el riesgo de los mecanismos oncogénicos continúa presente en ausencia de infección productiva por VHC (73,74). Otros mecanismos en este proceso son la reducción de la inmunovigilancia que se presenta después del aclaramiento viral, con un menor control de las células neoplásicas. Se ha evidenciado que sustancias como el IFN-β y citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-23, IL-6, y LT-α y LT-β) disminuyen rápidamente luego de la RVS (75). Los factores inmunes y epigenéticos tienen un rol en la progresión de la fibrosis, y quedan aún muchas dudas sobre la fisiopatología de las hepatopatías crónicas en la era de los AAD. Conclusión El descubrimiento y estudio de la infección por VHC ha permitido el desarrollo y evaluación de di- ferentes medicamentos que han sido importantes para el manejo de la enfermedad. El tratamiento actual con AAD ha demostrado tasas de curación superiores al 92 %, lo que representa un avance muy significativo en el manejo y calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, en los últimos años se ha reportado que, a pesar de alcanzar la RVS, el riesgo de desarrollar CHC permanece en algunos casos, además de las VAR asociadas con la falla del tratamiento. La lucha para erradicar el VHC a nivel global no termina con los AAD, por lo que es necesario articular los diferentes actores del sistema de salud y las comunidades para mejorar los sistemas de promoción y prevención de la infección. Son necesarios el tamizaje y la detección oportuna, al igual que estudios que permitan conocer el estado actual de las VAR en Colombia, con el fin de que puedan ser un factor en la efectividad de los tratamientos. 64 IATREIA. Vol. 36 Núm. 1. (2023). DOI 10.17533/udea.iatreia.183 Lopera et al. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener conflicto de intereses. Esta publicacion se realiza en el marco del proyecto de investigación (contrato 760-2017) financiado por Minciencias. Referencias 1. World Health Organization. Hepatitis C [Internet]. 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