Análisis longitudinal de potenciales biomarcadores neurofisiológicos asociados a disfunción sináptica en una población con la variante genética PSEN1-E280A para enfermedad de Alzheimer autosómico dominante

Abstract

RESUMEN: Comprender la enfermedad de Alzheimer como un continuum biológico trae consigo el reto de la búsqueda de biomarcadores preclínicos sensibles, accesibles y económicos que permitan la identificación temprana de personas en riesgo de sufrir esta enfermedad. Se ha descrito la disfunción sináptica como un fenómeno patológico que se presenta en etapas tempranas de la enfermedad y que es transversal en el proceso de la misma. La disfunción sináptica puede ser desencadenada por la presencia de productos intermedios de las proteínas amiloide y Tau, exacerbado por procesos inflamatorios y muerte neuronal. Esta disfunción sináptica genera un cambio en la dinámica cerebral, en el procesamiento de la información comprometiendo redes implicadas en procesos cognitivos que finalmente llevarán a la presentación de síntomas clínicos manifiestos descritos en esta patología. En este sentido surgen algunas opciones como los biomarcadores plasmáticos o biomarcadores derivados del procesamiento del qEEG. Se desconoce el comportamiento de estos biomarcadores en población preclínica con EA de origen genético y su asociación con los procesos de disfunción sináptica. Para responder estas preguntas, en esta tesis se llevaron a cabo 5 estudios independientes. El primer estudio fue una revisión sistemática en búsqueda de genes causales de demencia en Latinoamérica, se identificaron 9 variantes patogénicas en el gen de PSEN1, tres de ellas reportadas previamente en Colombia. Este estudio puso en evidencia la necesidad de realizar una búsqueda exhaustiva de variantes genéticas patológicas en Colombia para EA. En el segundo estudio se realizó un análisis de 900 genomas de pacientes con demencia temprana esporádica o con agregación familiar, se identificaron 21 variantes patogénicas, la mayoría de ellas con las 3 ascendencias continentales (Amerindio, europeo, Africano), 11 de ellas en el gen de PSEN1 con fenotipo amnésico en la mayoría de los pacientes con edades de inicio extremas desde los 32 años hasta los 57 años. Se seleccionó a la población PSEN1-E280A como modelo ideal de estudio para esta tesis por ser una población extensa ampliamente caracterizada. Con el tercer estudio se demostró una asociación entre los valores plasmáticos de p-tau217 con la patología in vivo en PET amiloide, PET TAU y marcadores cognitivos en esta población. En un análisis regional en las neuroimágenes funcionales se resalta el compromiso de la precuña asociado a p-tau217 plasmática, previamente reportada como una región de interés en la fisiopatología de EA. Con el cuarto estudio se identifica la banda de frecuencia Beta como un potencial marcador neurofisiológico que en estadios preclínicos de ADAD muestra diferencias estadísticamente significativas entre portadores asintomáticos y no portadores. Esta señal se relaciona con componentes cuyo origen se estima en regiones posteriores, lo que resalta la importancia de los hallazgos previos en la precuña. Finalmente, el último estudio es una revisión sistemática que respalda los hallazgos de la disfunción sináptica como un modelo fisiopatológico en EA que genera alteraciones a diferentes niveles moleculares y celulares. En general, los hallazgos derivados de estas investigaciones permiten concluir que las variantes genéticas patológicas para EA son un modelo ideal de estudio donde la disfunción sináptica es un proceso fisiopatológico temprano y transversal al proceso de enfermedad, biomarcadores como p-tau217 permite predecir la patología in vivo y la banda de frecuencia Beta medida por qEEG se postula como un potencial marcador neurofisiológico con una edad media de aparición a los 30 años, sin embargo, los tamaños del efecto fueron modestos y con baja precisión. Se recomiendan muestras más amplias y un seguimiento más prolongado en futuras investigaciones.