Efecto pro-apoptótico de procianidinas de manzana en células humanas de cáncer de colon y sus células metastásicas derivadas

Abstract

ABSTRACT: Apples are a rich source of Procyanidins (Pcy) which are able to inhibit colon carcinogenesis in animal models, but the mechanisms through which this occurs are not well understood.The evidence obtained in our laboratory and by other researchers, which shows that Pcy trigger apoptosis through different mechanisms in human colon adenocarcinoma SW480 cells and their derived-metastatic SW620 cells is reviewed in this paper. In the apoptosis induced by Pcy, the polyamine metabolism is involved, but it is not present in SW480 cells. There is a differential sensitivity of both cells lines to the activation of TRAIL-death receptors. Pcy enhance the sensitivity of SW480 cells to TRAIL by activating the extrinsic apoptotic pathway, and overcome TRAIL-resistance in SW620 cells involving a cross-talk between the extrinsic and intrinsic pathways; and a Pcy-induced ROS production favoring mitochondria disruption. In addition, Pcy activate Fas receptor in SW480 cells, whereas SW620 cells are Fas-resistant despite the up-regulated Fas expression. Surprisingly, activation of the Fas receptor-mediated apoptosis by Pcy is observed in SW620 cells after inactivation of TRAIL-death receptors, suggesting that Fas-resistant phenotype may be associated with alterations in downstream events between TRAIL-death and Fas receptors. These data highlight the potential interest of apple Pcy in colon cancer prevention and therapy (combination therapy).

RESUMEN: Las manzanas son fuente rica en Procianidinas (Pcy), inhiben la carcinogénesis del colon en modelos animales aunque los mecanismos no son bien comprendidos. Esta revisión presenta evidencia sobre los efectos pro-apoptóticos de Pcy por diferentes mecanismos en células humanas de adenocarcinoma de colon SW480 y sus derivadas metastáticas SW620. En la apoptosis inducida por Pcy en células SW620 participa el metabolismo de poliaminas, pero no en células SW480. Existe sensibilidad diferencial de ambas líneas a la activación de los receptores de muerte-TRAIL. Pcy aumenta la sensibilidad de SW480 a TRAIL activando la vía extrínseca, y sobrepasa la resistencia a TRAIL en células SW620 mediante interacción entre las vías extrínseca e intrínseca, y producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) con daño mitocondrial. Pcy activan el receptor Fas en células SW480, mientras que las células SW620 son Fas-resistentes a pesar del aumento en la expresión de Fas. La activación de la apoptosis vía Fas por Pcy se observa en células SW620 después de inactivar los receptores de muerte-TRAIL, sugiriendo que el fenotipo Fas-resistente podría estar asociado con alteraciones corriente-abajo entre los receptores TRAIL y Fas. Estos datos resaltan el potencial interés en las Pcy de manzana para la prevención y terapia combinada del cáncer de colon.